急性腎損傷患者腎臟替代治療時機研究進展

石海鵬，呂杰，安友仲

目前，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)已成為重癥醫(yī)學(xué)科急危重患者最常見的并發(fā)癥之一，其預(yù)后差、病死率高，是導(dǎo)致患者死亡的獨立危險因素[1–2]。AKI的臨床治療策略包括液體療法、利尿療法及腎臟替代療法(renal replacement therapy，RRT)等，其中RRT能改善患者的內(nèi)環(huán)境及臨床結(jié)局，是AKI患者的常規(guī)治療方法[3-4]?，F(xiàn)有資料提示，合并AKI的急危重患者，其住院死亡率高達60%[5]，何時啟動RRT成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。2012年一項關(guān)于重癥AKI患者啟動RRT時機的系統(tǒng)綜述顯示，早期RRT可能改善患者預(yù)后，縮短住院時間[6]。但過早的RRT可能導(dǎo)致一些能夠自行恢復(fù)的患者接受不必要的治療，從而增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，而晚期RRT有增加患者死亡率、延長住院時間的風(fēng)險[7]。ELAIN研究[8]顯示，早期啟動RRT治療能降低AKI患者的90d死亡率，而AKIKI研究[9]則表明啟動時機對于危重患者的預(yù)后沒有影響。類似的臨床研究較多[10-14]，如何看待這些看似矛盾的結(jié)論，目前學(xué)術(shù)界尚無定論[15-17]，可能與研究患者的入選標準、臨床治療干預(yù)措施等存在較大差異有關(guān)。本文對RRT治療時機的臨床研究進展進行綜述。

1 RRT“早”與“晚”的定義

目前，國際上各項臨床研究關(guān)于定義RRT早、晚期應(yīng)用的依據(jù)各不相同。以往，臨床中出現(xiàn)了“危及生命的跡象”，或稱之為“絕對適應(yīng)證”(例如致命性的高鉀血癥、嚴重酸中毒及肺水腫等)時，才開始行RRT。2012年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南指出，是否開始RRT應(yīng)全面考慮患者的臨床背景，是否存在能被RRT改善的病情以及綜合評價實驗室結(jié)果的變化趨勢，而非僅僅觀察尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平[18]。但此指南并未闡明RRT啟動的明確的、標準化的閾值，且對于早期干預(yù)的定義比晚期啟動還要模糊。

臨床上大部分行RRT治療的患者是因為少尿或無尿，而影響尿量的因素包括有效血容量不足、心排功能降低等腎前性因素，腎小管病變等腎性因素，以及機械性尿路梗阻等腎后性因素。截至目前，在發(fā)表的臨床文獻中，以尿量作為早期RRT介入時機的前瞻性研究有1篇[10]，RCT研究有2篇[18-19]，回顧性研究有3篇[20-22]。Crescenzi等[10]的研究共納入1658例進行心臟手術(shù)的患者，分為早期與晚期組，“早期”RRT是指患者尿量＜0.5ml/(kg·h)并持續(xù)6h后開始，而在“晚期”組中，定義為少尿持續(xù)12h。結(jié)果顯示，早期行RRT對患者預(yù)后無明顯影響。同樣，Bouman等[16]的研究納入了106例經(jīng)液體復(fù)蘇及利尿劑治療后仍出現(xiàn)少尿的患者，隨機將研究對象分為早期高治療劑量組、早期低治療劑量組和晚期低治療劑量組。結(jié)果顯示，早期組與晚期組患者28d病死率無明顯差異(P＝0.8)。而Oh等[20]和Ji等[22]的回顧性研究顯示，早期組患者病死率明顯低于晚期組。盡管這些研究的結(jié)論并不一致，但提示將尿量減少作為RRT的啟動因素對心臟術(shù)后患者可能有一定的臨床價值。

將血清BUN作為干預(yù)時機的研究有5篇[23-27]，其中3項研究[23,26-27]的結(jié)果提示BUN處于較低水平時，應(yīng)及早開始進行RRT，可能對AKI患者的預(yù)后有利。但是，Bagshaw等[24]的前瞻性研究共納入了1238例患者，早期組和晚期組均以BUN 24.2mmol/L作為截點，得到了兩組患者住院病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論。因此，在不同的研究人群中，以BUN區(qū)分早、晚期來進行RRT治療可能對患者預(yù)后的影響有所不同，究其原因可能是影響B(tài)UN的因素較多，目前不足以僅根據(jù)BUN水平來判斷是否進行RRT。

基于血清肌酐(SCr)來進行判斷的臨床研究有2篇[24,28]。其中Bagshaw等[24]的研究中，早期和晚期組均以SCr 309μmol/L作為標準，結(jié)果顯示兩組病死率分別為53.4%和71.4%(P＜0.0001)。同樣Ostermann等[28]的回顧性研究中，納入了1847例AKI患者，同樣以SCr 309μmol/L作為早期與晚期的截點，結(jié)果也顯示及早行RRT能降低患者病死率。

基于急性腎損傷RIFLE分期標準的研究有4篇[29-32]。Shiao等[29]的多中心研究收集了外科ICU 98例腹部外科手術(shù)后的AKI患者，將R期定義為早期治療組，I－F期定義為晚期治療組，結(jié)果顯示，早期組患者住院病死率明顯低于晚期組(P=0.027)。但是，Chou等[31]回顧分析了370例膿毒癥AKI患者，采用同樣的分組方法，卻認為早期RRT不能改善預(yù)后。

基于急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)分期標準的回顧性研究有3篇[7,33-34]。其中，Tian等[33]將160例ICU患者根據(jù)AKIN分期標準分為3組，每組再根據(jù)是否行連續(xù)性血液透析濾過(continuous venovenous haemodiafiltration，CVVHDF)治療分為2個亞組，對組間患者28d病死率進行比較，結(jié)果顯示分期越高，病死率也越高，并進一步認為AKIN 2期為最佳CRRT治療時機。但國內(nèi)胡振杰等[34]認為AKIN分期對合并AKI重癥患者的ICU住院時間、存活率以及生存者殘余腎功能恢復(fù)率等均無影響。

以KDIGO標準為基礎(chǔ)的大型RCT研究有2篇[8-9]，其中伴有急性腎損傷重癥患者早/晚期開始腎臟替代治療時機 (earlyversuslate initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury，ELAIN)的臨床研究[8]將早期組定義為KDIGO分級2級，且8h內(nèi)啟動RRT，共納入112例患者，將晚期組定義為確診KDIGO分級3級，并于12h內(nèi)啟動RRT，共納入119例患者。結(jié)果顯示，早期組AKI患者90d死亡率顯著降低(39.0%vs.54.7%，P=0.03)。但是，腎臟損傷人工腎開始治療時機(artificial kidney initiation in kidney injury，AKIKI)的臨床研究[9]顯示早期組與晚期組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(48.5%vs.49.7%，P=0.79)。因此，從以上文獻中得到的結(jié)論最終仍存在很大矛盾，未能形成統(tǒng)一意見，但大多數(shù)治療策略強調(diào)了RRT期間盡量避免并發(fā)癥發(fā)生的重要性。

近10年來，國際上發(fā)表了一些針對AKI患者過早還是較遲行RRT的Meta分析，結(jié)果顯示納入的臨床研究具有較大的異質(zhì)性[33,35]，導(dǎo)致做出任何明確的結(jié)論都很困難。由于患者個體和臨床研究的特點，造成這種異質(zhì)性的原因主要與臨床研究初始設(shè)計相關(guān)，包括患者納入標準、AKI定義不一致，以及RRT方式的差異等[19]。關(guān)于RRT時機仍無確定性標準[12]。因此，如何定義RRT治療干預(yù)時機仍須前瞻性、多中心、大規(guī)模的隨機對照試驗來進一步探討。

2 早期RRT治療的利與弊

已有大量臨床研究證實，液體過負荷對危重患者的預(yù)后是有害的[36-39]，無論是否合并AKI，均可能增加重癥患者的死亡風(fēng)險[37,40]。盡早RRT可有效清除患者體內(nèi)不需要的液體，從而改善預(yù)后。RRT在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的同時可更早地清除體內(nèi)過多的水分、毒素及炎癥介質(zhì)，可進一步促進腎臟功能恢復(fù)，同時縮短ICU內(nèi)住院時間及機械通氣時間[7]。2016年的一篇Meta分析發(fā)現(xiàn)，與晚期RRT組比較，早期RRT組的機械通氣時間更短，更多的患者腎臟功能得到恢復(fù)[41]。

然而，早期RRT治療也會對患者造成一定的危害，可能使患者較早出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥[42]，如血濾期間出現(xiàn)的低體溫會導(dǎo)致體內(nèi)各種酶活性下降、血栓形成、低磷血癥、導(dǎo)管相關(guān)性感染等，從而增加并發(fā)癥風(fēng)險[9]，同時對藥物的清除也會影響治療的療效，增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。

因此，早期與晚期行RRT各有利弊，仍須結(jié)合臨床實際情況綜合考慮。RRT的啟動時機不僅取決于患者當時所處的疾病危重狀態(tài)，還受當?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)療資源、治療水平等多個方面因素影響。盡管目前缺乏統(tǒng)一的RRT啟動時機標準，AKI患者仍應(yīng)盡早地根據(jù)本身病情的動態(tài)變化去開展RRT治療。譬如，當臨床上存在內(nèi)科積極治療效果不佳、可能隨時危及生命的內(nèi)環(huán)境紊亂[嚴重高鉀血癥(＞6.5mmol/L)，嚴重酸中毒(pH＜7.1)]，急性肺水負荷過重，進行性無尿，又存在大量補液需求時，應(yīng)緊急開始RRT。

3 目前及未來的RCT研究

2016年，JAMA及NEJM分別發(fā)表了2篇高質(zhì)量的RCT研究，即AKIKI[8]與ELAIN[9]研究。這兩項研究的結(jié)果大相徑庭，掀起了一場關(guān)于RRT治療時機的激烈討論。

從入選標準角度來看，AKIKI的入選患者全部為KDIGO 3期患者，均接受機械通氣和(或)血管活性藥物(腎上腺素或去甲腎上腺素)治療，其中內(nèi)科危重癥及合并癥也較多，膿毒癥患者占67%。而ELAIN研究入選了KDIGO 2/3期且血漿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)＞150ng/ml的18~90歲患者，此外至少符合下列一項：嚴重膿毒癥、大劑量的兒茶酚胺類藥物、液體過負荷、非腎臟SOFA評分＞2分。兩項研究在RRT的干預(yù)時機、干預(yù)措施上也有很大差異。Canaud等[43]指出，AKIKI研究早期行RRT的時機恰好是ELAIN研究的晚期，而且大約50%的患者采用的是間歇性腎臟替代治療(intermittent renal replacement therapy，IRRT)，使得早期啟動RRT的潛在益處可能被其潛在危害所抵消。顯然，ELAIN試驗也存在一些局限性，其入選病例大多數(shù)為心臟術(shù)后患者，樣本的普遍性受到限制，其次為單中心研究設(shè)計。如果進一步對ELAIN的研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，可以得出兩組只有90d生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而30d與60d生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，Romagnoli等[44]質(zhì)疑在臨床工作中，患者如果達到KDIGO 2級，臨床醫(yī)師是否具備立即啟動RRT的可行性。

目前，我們所能期待的兩個較大規(guī)模的RCT研究，分別是法國的IDEALICU研究[45]與加拿大的STARRT-AKI研究[46]，期望以上兩項研究能夠進一步確定RRT精準時機的選擇。事實上，我們一直探討的腎臟替代治療時機應(yīng)該是以“患者為中心”的。因此，2016年6月第17屆ADQI(acute dialysis quality initiative)會議提出精準CRRT的概念，大會提出，當腎臟的需求-能力不平衡時，就可以啟動RRT，而當需求與能力之間的差異縮小時，可以考慮“再看看”[47]。

4 結(jié)語與展望

由此，我們或許可以考慮，對待不需要RRT的AKI患者，不應(yīng)該過早干預(yù)，而對于需要的患者，也不應(yīng)該延誤。盡管現(xiàn)階段的臨床研究仍然不能給出RRT干預(yù)的最佳時機，但隨著國際大型RCT研究的興起，最終將達到RRT時機的精準化與個體化。

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