卵圓孔未閉相關(guān)隱源性卒中的治療研究進(jìn)展

馬莉花，李秀麗，胡浩，王滿俠

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是一種常見(jiàn)的先天性心臟病，在普通人群中的發(fā)病率約為25%，在隱源性卒中患者中的發(fā)病率高于50%[1]。通過(guò)超聲檢查清晰顯示活體心臟PFO處騎跨的長(zhǎng)血栓[2]這一發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為通過(guò)PFO的靜脈血栓進(jìn)入左心房，然后進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)可引起腦卒中，即PFO可通過(guò)反常性栓塞引起卒中。那么，PFO患者發(fā)生隱源性卒中后，根據(jù)PFO引起卒中的原因，抗凝藥物治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果上是否優(yōu)于抗血小板藥物治療呢？此外，PFO的大小、房間隔動(dòng)脈瘤、咽鼓管瓣膜和Chiari網(wǎng)絡(luò)等PFO的解剖結(jié)構(gòu)以及深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和血液高凝狀態(tài)等都可能會(huì)增加與PFO有關(guān)的卒中風(fēng)險(xiǎn)[3]。許多臨床觀察證實(shí)，封堵PFO可減少腦血管事件，但是2012－2013年發(fā)布的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[4-6]并未顯示其在預(yù)防隱源性卒中復(fù)發(fā)方面存在有效作用，即封堵PFO并不優(yōu)于藥物治療。而2017年發(fā)布的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[7-9]卻顯示了相反結(jié)果。為了明確PFO封堵與藥物治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的效果，本文通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外有PFO與隱源性卒中的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究、Meta分析以及相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，就PFO與隱源性卒中的治療進(jìn)行回顧總結(jié)，以期對(duì)臨床治療提供參考。

1 抗凝或抗血小板藥物治療

1.1 隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究 關(guān)于PFO患者發(fā)生隱源性卒中后選擇抗凝或抗血小板藥物單藥治療對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血性卒中、死亡事件等的療效，目前大樣本臨床試驗(yàn)研究較少。表1總結(jié)了4項(xiàng)伴或不伴PFO患者在發(fā)生卒中后，抗凝與抗血小板治療降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果[9-12]。這4項(xiàng)研究結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)抗凝與抗血小板在降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中、TIA、死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生上存在明顯差異，而且兩組在卒中復(fù)發(fā)出現(xiàn)的時(shí)間和出血并發(fā)癥的發(fā)生率方面均無(wú)明顯差異。

但是進(jìn)一步分析可見(jiàn)，WARSS研究[10]入組患者條件為1個(gè)月內(nèi)有卒中病史，但沒(méi)有嚴(yán)格要求卒中類(lèi)型。PICSS研究[11]入組的630例患者中，合并PFO的患者僅203例，但此研究也比較了伴或不伴PFO患者在抗凝或抗血小板治療下卒中復(fù)發(fā)的發(fā)生率差異，結(jié)果顯示兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shariat等[12]的試驗(yàn)入組患者較少，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，可能對(duì)臨床的參考價(jià)值較局限。CLOSE試驗(yàn)[9]的研究者也提出他們目前的試驗(yàn)中，口服抗凝劑與抗血小板藥物的比較結(jié)果因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)比(HR)的可信區(qū)間較寬，對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)的結(jié)論有影響。所以抗凝治療與抗血小板藥物治療的效果目前仍無(wú)定論，尚需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

表1 4項(xiàng)關(guān)于卒中后抗凝和抗血小板降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中、TIA或死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Tab. 1 Four randomized controlled trials on incidence of anticoagulation and antiplatelet in preventing endpoint of recurrent ischemic stroke, TIA, or death after stroke

1.2 Meta分析 Kent等[13]使用Cox回歸模型分析了有關(guān)卒中合并PFO患者單純藥物治療的12個(gè)研究數(shù)據(jù)，以評(píng)估抗凝與抗血小板治療對(duì)復(fù)發(fā)性卒中、TIA或死亡等主要復(fù)合終點(diǎn)及單獨(dú)卒中次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)庫(kù)特異性HR。他們使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)庫(kù)特定的HR。該分析包括2385例(抗凝組 804例，抗血小板組1581例)患者和227個(gè)復(fù)合終點(diǎn)(卒中、TIA或死亡)。分析發(fā)現(xiàn)，抗凝與抗血小板治療在預(yù)防主要復(fù)合終點(diǎn)(校正后HR=0.76，95%CI 0.52~1.12)或單獨(dú)卒中次要終點(diǎn)(校正后HR=0.75，95%CI 0.44~1.27)的發(fā)生上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在使用替代加權(quán)方案進(jìn)行的分析中，抗凝治療對(duì)實(shí)際接受抗血小板藥物治療的患者在復(fù)合終點(diǎn)事件上具有有益效果(校正后HR=0.64，95%CI 0.42~0.99)，除此以外，該分析同樣未得出抗凝與抗血小板治療在預(yù)防主要復(fù)合終點(diǎn)或單獨(dú)卒中次要終點(diǎn)的發(fā)生上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在高反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表(RoPE)評(píng)分組和低RoPE評(píng)分組的亞組分析中，抗凝與抗血小板的治療效果同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是此項(xiàng)Meta分析的結(jié)果可能受到患者選擇標(biāo)準(zhǔn)不同、失訪率不同和研究跨數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果方法等不同的影響，所以具有一定的局限性。

1.3 國(guó)內(nèi)外有關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí) 2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)在“抗血栓治療和預(yù)防血栓形成”的指南[14]中，對(duì)未能明確有無(wú)DVT的隱源性卒中和PFO或房間隔動(dòng)脈瘤患者，推薦給予50~100mg阿司匹林治療(推薦級(jí)別Ⅰa)，對(duì)伴有DVT的患者，推薦給予維生素K拮抗劑類(lèi)抗凝劑治療3個(gè)月(推薦級(jí)別Ⅰb)。2014美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)在更新后的卒中預(yù)防指南[15]中建議：對(duì)于未接受抗凝藥物的缺血性卒中或TIA且合并有PFO的患者，建議使用抗血小板治療(推薦級(jí)別Ⅰ，證據(jù)級(jí)別B)；對(duì)于缺血性卒中或TIA且同時(shí)有PFO和DVT的患者，根據(jù)卒中特點(diǎn)，可進(jìn)行抗凝治療(推薦級(jí)別Ⅰ，證據(jù)級(jí)別A)。2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)在修訂后的“與PFO和房間隔動(dòng)脈瘤有關(guān)的復(fù)發(fā)中風(fēng)”指南[16]中建議：在沒(méi)有另一個(gè)抗凝指征的情況下，可常規(guī)對(duì)隱源性卒中伴PFO的患者進(jìn)行抗血小板治療而非抗凝治療(證據(jù)級(jí)別C)；在極少數(shù)情況下，如正在進(jìn)行抗血小板治療的患者再發(fā)卒中，可改為抗凝治療(證據(jù)級(jí)別C)。

2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)[17]制定了我國(guó)“卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”，此共識(shí)建議完成PFO的診斷評(píng)估后，對(duì)卒中或TIA 的患者可進(jìn)行藥物治療。對(duì)于初發(fā)臨床事件，無(wú)解剖學(xué)或臨床危險(xiǎn)因素，推薦合適的藥物治療。但是關(guān)于阿司匹林與華法林孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題仍無(wú)定論，推薦以阿司匹林治療[即阿司匹林3~5mg/(kg·d)或氯吡格雷75mg/d]作為首選治療。在進(jìn)行抗血小板治療的情況下，仍發(fā)生腦卒中或出現(xiàn)腦卒中復(fù)發(fā)者，若有封堵禁忌或患者拒絕封堵手術(shù)，應(yīng)采用抗凝治療來(lái)代替抗血小板治療。

2 PFO封堵治療或藥物治療

2.1 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 2012－2013年間發(fā)表了3項(xiàng)關(guān)于PFO封堵治療與藥物治療預(yù)防二次卒中效果的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，即CLOSURE Ⅰ[4]、PC[5]和RESPECT(2013)[6]試驗(yàn)。CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]招募了入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)隱源性缺血性卒中或TIA且伴有PFO的909例患者，隨機(jī)分配至藥物治療組或用STARflex(STF)封堵治療組，主要終點(diǎn)是隨訪2年內(nèi)的TIA或卒中、隨訪期前30d內(nèi)任何原因的死亡以及31d~2年內(nèi)由神經(jīng)系統(tǒng)原因?qū)е碌乃劳?。PC試驗(yàn)[5]招募了414例既往發(fā)生過(guò)隱源性卒中或外周血栓栓塞且有PFO的患者，由網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)隨機(jī)分組接受藥物治療或Amplatzer(AMP)封堵治療，主要終點(diǎn)設(shè)定為死亡、TIA、卒中和外周性栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)。RESPECT試驗(yàn)[6]招募了980例在入組前270d內(nèi)發(fā)生過(guò)隱源性卒中且有PFO的患者，隨機(jī)分組接受藥物治療或AMP封堵治療，主要終點(diǎn)是致命性和非致命性卒中。3項(xiàng)試驗(yàn)的主要結(jié)果見(jiàn)表2。3項(xiàng)研究中，僅RESPECT研究[6]結(jié)果顯示與單純藥物治療組比較，在符合方案分析和接受治療的患者中，封堵PFO可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低63.4%和72.7%。除此以外，3項(xiàng)研究的意向治療組均未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要終點(diǎn)。但此3項(xiàng)研究存在以下局限：首先，CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]使用的是STF封堵器，此封堵器由于有效性和安全性問(wèn)題已不再推薦使用。其次，這3項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)不同。CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]和PC試驗(yàn)[5]以卒中和TIA作為終點(diǎn)，RESPECT試驗(yàn)(2013)[6]僅以卒中為主要終點(diǎn)。最后，試驗(yàn)中患者入組條件不同。CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]納入了腦核磁成像(MRI)中未證實(shí)有卒中的患者，PC試驗(yàn)[5]還納入了外周栓塞患者。這些缺陷都可能會(huì)對(duì)最終的研究結(jié)果造成一定的影響。

2017年9月，RESPECT試驗(yàn)延期隨訪結(jié)果[8]和2項(xiàng)PFO封堵與藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中效果的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)表。RESPECT(2017)試驗(yàn)[8]在2013年的研究基礎(chǔ)上將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至5.9年。CLOSE試驗(yàn)[9]招募了663例入組前6個(gè)月內(nèi)除PFO伴有房間隔動(dòng)脈瘤或大房間隔分流以外，無(wú)確切病因的卒中患者，按1:1:1隨機(jī)分配接受任一治療，即封堵器械[由介入心臟病學(xué)委員會(huì)(ICC)提供]治療、抗血小板治療或抗凝治療，主要療效終點(diǎn)是致命或非致命性的卒中。REDUCE試驗(yàn)[7]招募了664例入組前180d內(nèi)發(fā)生過(guò)隱源性缺血性卒中，且具有從右向左分流的PFO患者，按2:1分配隨機(jī)接受Helex(HLX)或Cardioform封堵治療或抗血小板治療，評(píng)估卒中復(fù)發(fā)的終點(diǎn)是臨床復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中及腦MRI可見(jiàn)新發(fā)梗死病灶，此試驗(yàn)中PFO封堵組新發(fā)腦梗死的發(fā)生率明顯低于抗血小板組(5.7%vs. 11.3%，P=0.04)，但無(wú)癥狀性腦梗死的發(fā)生率在兩個(gè)研究組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.97)。復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中及其他兩項(xiàng)試驗(yàn)研究結(jié)果見(jiàn)表2。三項(xiàng)試驗(yàn)研究結(jié)果均顯示：與藥物治療相比，PFO封堵治療可明顯降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而且CLOSE試驗(yàn)[9]和REDUCE試驗(yàn)[7]還發(fā)現(xiàn)對(duì)PFO伴有房間隔動(dòng)脈瘤或大的房間隔分流的隱源性卒中患者，封堵治療降低卒中復(fù)發(fā)率的效果更明顯。

5項(xiàng)試驗(yàn)的不良事件分析結(jié)果顯示，PFO封堵治療和單純藥物治療不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，但在PFO封堵組中，器械或手術(shù)導(dǎo)致的并發(fā)癥及房顫的發(fā)生率明顯高于藥物治療組[4-9]。

2.2 Meta分析 盡管在CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]、PC試驗(yàn)[5]和RESPECT試驗(yàn)(2013)[6]中，意向治療組均未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，但排除CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)[4]后的一項(xiàng)關(guān)于PC試驗(yàn)[5]和RESPECT 試驗(yàn)(2013)[6]的Meta分析結(jié)果表明，與單純藥物治療組相比，使用AMP封堵對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中更有效[18]。同樣，Stortecky等[19]對(duì)包括此3項(xiàng)研究在內(nèi)的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，以期確定與藥物治療相比，不同器械封堵PFO對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中是否更加安全、有效。結(jié)果顯示，AMP封堵對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效率為77.1%，HLX封堵為20.9%，STF封堵為1.7%。因此，該研究認(rèn)為PFO封堵對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性取決于所使用的封堵器，使用AMP封堵PFO的效果優(yōu)于藥物治療。但是，Jasper等[20]匯總了關(guān)于前述3項(xiàng)試驗(yàn)的13項(xiàng)Meta分析，卻發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)論，其中一些分析提示PFO封堵可明顯減少腦血管事件的發(fā)生，而另一些則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。

近期對(duì)CLOSURE Ⅰ[4]、 PC[5]、RESPECT(2017)[8]、REDUCE[7]和CLOSE[9]5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析結(jié)果提示：對(duì)隱源性卒中合并PFO的患者，與單純藥物治療比較，PFO封堵治療更能降低復(fù)發(fā)性卒中或TIA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21-23]，但同時(shí)其新發(fā)房顫或房撲的風(fēng)險(xiǎn)卻更高。

表2 PFO封堵治療與藥物治療比較的臨床隨機(jī)對(duì)照研究Tab. 2 Randomized controlled trials on PFO closure and Medical therapy

2.3 國(guó)內(nèi)外有關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí) 基于CLOSUREⅠ[4]、PC[5]和RESPECT[6]3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，2014年AHA和ASA更新了“預(yù)防卒中和TIA患者二次卒中”的指南[15]，更新后的指南建議：對(duì)于PFO和隱源性卒中或TIA的患者，在沒(méi)有DVT證據(jù)的情況下，不建議行PFO封堵(推薦級(jí)別Ⅲ，證據(jù)級(jí)別A)；對(duì)于PFO合并DVT的患者，可以考慮PFO封堵，但取決于DVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(推薦級(jí)別Ⅱb，證據(jù)級(jí)別C)。2016年AAN在修訂后的“與PFO和房間隔動(dòng)脈瘤有關(guān)的復(fù)發(fā)中風(fēng)”指南[16]中建議：臨床醫(yī)生不應(yīng)該對(duì)PFO和隱源性卒中患者常規(guī)進(jìn)行PFO封堵，在少數(shù)情況下，對(duì)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬镏委煻鵁o(wú)法確定其他機(jī)制的復(fù)發(fā)性卒中患者可采用AMP封堵器封堵(證據(jù)級(jí)別C級(jí))。

2017年我國(guó)發(fā)布的“卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”中[17]對(duì)于PFO封堵治療的建議為：隱源性卒中或TIA和PFO伴右向左分流(RLS)者，合并有下列情況之一者，可行PFO封堵治療，即：①1個(gè)或多個(gè)PFO解剖學(xué)高危因素；②中或大量RLS；③合并1個(gè)或多個(gè)臨床危險(xiǎn)因素；④抗血小板或抗凝治療后仍發(fā)生CS(初發(fā)或復(fù)發(fā))；⑤有明確DVT或肺栓塞(PE)；⑥有右心或植入器械表面血栓。其中解剖學(xué)危險(xiǎn)因素指：房間隔瘤，大PFO(>4mm)，大量RLS，下腔靜脈瓣>10mm，希阿里氏網(wǎng)，長(zhǎng)隧道型PFO。臨床危險(xiǎn)因素指：年齡<55歲，CT或MRI示多發(fā)缺血性病灶，臨床栓塞事件復(fù)發(fā)者，DVT或PE病史或易栓癥者，Valsalva 動(dòng)作相關(guān)血栓栓塞事件，呼吸睡眠暫停綜合征，長(zhǎng)途旅行或靜止?fàn)顟B(tài)下相關(guān)的臨床事件，同時(shí)發(fā)生體循環(huán)或肺循環(huán)栓塞，RoPE評(píng)分>6分者。

3 結(jié) 語(yǔ)

發(fā)生隱源性卒中的PFO患者的首選抗血栓治療策略目前尚不明確，而且大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究也較少。目前尚缺乏使用新型口服抗凝藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)或經(jīng)驗(yàn)，正在進(jìn)行的評(píng)估新型口服抗凝劑治療隱源性卒中的療效和安全性的研究可能會(huì)為最佳治療藥物的選擇提供幫助[3]。盡管RESPECT試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪研究[8]、REDUCE[7]、CLOSE[9]3項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果和5項(xiàng)Meta分析的結(jié)果均顯示PFO封堵聯(lián)合藥物治療在降低復(fù)發(fā)性卒中的效果上優(yōu)于單純藥物治療，但在PFO封堵聯(lián)合藥物治療方面，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)根據(jù)這些結(jié)果更新的指南。在未來(lái)，神經(jīng)內(nèi)科與心內(nèi)科醫(yī)師共同努力，積極參與有關(guān)的研究，制定最佳的治療方案，才能造福更多的隱源性卒中合并PFO的患者。

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