通腑理肺湯結(jié)腸透析聯(lián)合肺泡灌洗對(duì)重癥肺炎 合并膿毒癥TNF-α、IL-6的影響

呂波，陳立，李蘭*，黃瑞峰，鄒素昭，柳蔓，李慧俠

(1.貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 貴州 貴陽 550001；2.貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心胸外科， 貴州 貴陽 550002；3.唐山市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000)

膿毒癥(sepsis)是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情危重且進(jìn)展迅速，可進(jìn)一步發(fā)展為膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征[1]，而重癥肺炎在膿毒癥的發(fā)病原因中占較高比例，其發(fā)生是由于病原菌侵襲人體，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子瀑布樣釋放，從而導(dǎo)致人體組織細(xì)胞的損傷，造成人體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[2]。TNF-α是膿毒癥及炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，在炎癥反應(yīng)的發(fā)展過程中具有核心作用，IL-6[3]是反映膿毒癥危重程度的重要指標(biāo)之一，在膿毒癥合并肺部感染重起關(guān)鍵作用。我院重癥醫(yī)學(xué)科李蘭教授創(chuàng)立的通腑理肺湯，在治療重癥肺炎合并膿毒癥方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，且應(yīng)用于臨床治療多年，顯示出較好的器官功能保護(hù)作用，尤其在肺、胃腸的功能保護(hù)上效果較為突出。本研究通過監(jiān)測(cè)重癥肺炎合并膿毒癥患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平變化，探討上述方法對(duì)膿毒癥合并重癥肺炎患者TNF-α、IL-6水平的影響及臨床治療效果。

1 研究病例與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2014年3月—2015年10月貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院ICU收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的重癥肺炎合并膿毒癥的患者90例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，第一組為通腑理肺湯結(jié)腸透析并纖支鏡灌洗肺泡組(治療組A)，第二組為溫水結(jié)腸透析并纖支鏡灌洗肺泡組(治療組B)，第三組為溫水結(jié)腸透析組(對(duì)照組)，每組30例病人。其中合并慢性阻塞性肺疾病因感染加重者40例，肝膽外科、骨科、肛腸科等術(shù)后并發(fā)肺部感染28例，產(chǎn)科、婦科剖宮產(chǎn)、子宮切除術(shù)后并肺部感染16例，其他6例。三組患者在性別、年齡、病程，疾病構(gòu)成經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《美國(guó)胸科協(xié)會(huì)及美國(guó)感染協(xié)會(huì)2007年共同制定的指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.2 膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華急診醫(yī)學(xué)雜志2007年刊出的《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說明(草案)》[6]。

1.2.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)重癥肺炎合并膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者；②愿意接受試驗(yàn)并簽署知情同意書者；③不符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)者。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎及除外肺部等其他部位感染等引起的膿毒癥患者；②治療未達(dá)到14天而死亡或出院；③患者或家屬不同意或不能依從治療者；④嚴(yán)重膿毒癥伴有休克者；⑤患者或家屬不同意或病情不允許行結(jié)腸透析及纖維支氣管鏡肺泡灌洗者。

1.2.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%，以百分?jǐn)?shù)表示。臨床顯效：治療后療效指數(shù)≥70%；有效：治療后療效指數(shù)≥30%；無效：治療后療效指數(shù)<30%。

1.2.7 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

參照劉清泉等制定的“膿毒癥的多中心臨床研究”中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]擬定:發(fā)熱(0，2，4，6),惡寒(0，2，4，6),氣促(0，2，4，6),神昏(0，2，4，6),口渴(0，1，2，3),煩躁(0，1,2，3)，舌(0，1),脈(0，1)?？偡e分最高為32分,最低為0分。

1.2.8 臨床肺部感染評(píng)分

參照文獻(xiàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[9]。體溫(0，1，2)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0，1，2)，痰液分泌物性狀(0，1，2)，氧合指數(shù)(0，1，2)，X線胸片浸潤(rùn)嚴(yán)重程度(0，1，2)。總積分最高為10分,最低為0分。

1.3 治療方法

所有患者入科后均給予有創(chuàng)呼吸機(jī)支持、抗感染、維持循環(huán)、保持氣道通暢、維持酸堿平衡及器官功能支持等常規(guī)治療。治療組A在上述治療的基礎(chǔ)上給予通腑理肺湯(大黃50 g,芒硝20 g,連翹30 g,黃芩30 g,杏仁30 g,白及25 g,三七10 g,厚樸15 g)透析液800 mL行結(jié)腸透析治療，1次/日；治療組B予等量滅菌溫水行結(jié)腸透析治療，1次/日，其中治療組A、治療組B均每2日給予局部肺泡灌洗1次；對(duì)照組僅給予等劑量的滅菌溫水結(jié)腸透析，不予纖支鏡灌洗治療，1次/日；三組患者均治療兩周。以上藥物的煎煮及結(jié)腸透析方法均參照既往研究報(bào)道執(zhí)行[10-11]。

1.4 肺泡灌洗液收集

三組患者分別于治療前、治療后1周、2周末行纖維支氣管鏡肺泡灌洗時(shí)留取肺泡灌洗液。選擇部位主要取右肺中葉(B4或B5)、左肺舌葉及相應(yīng)支氣管肺段進(jìn)行灌洗治療，具體灌洗方法參照文獻(xiàn)報(bào)道方法[12]執(zhí)行。將收集好的灌洗液離心后取上層清液放入-70 ℃冰箱中凍存，待測(cè)。

1.5 肺泡灌洗液 TNF-α、IL-6水平測(cè)定

TNF-α、IL-6均采用ELISA方法測(cè)定，試劑盒購自云南杰美科技有限公司；嚴(yán)格按說明書操作步驟進(jìn)行質(zhì)控和測(cè)定，所有操作由我院檢驗(yàn)科專人負(fù)責(zé)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布資料的均數(shù)比較，先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；多組均數(shù)比較，采用方差分析；方差不齊時(shí)，兩組間均數(shù)比較，采用兩相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 三組治療后臨床療效比較

三組治療后均有改善，其中治療組A、治療組B改善總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組臨床療效比較 (例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 三組患者肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平比較

治療前三組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1周末治療組A明顯低于治療組B及對(duì)照組； 2周末，治療組A、治療組B水平均低于對(duì)照組，且治療組A降低最為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者肺泡灌洗液中 IL-6、TNF-α水平變化

注：與對(duì)照組同期比較，▲P>0.05；與治療組B同期比較,△P<0.05

2.3 臨床觀察指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，治療組A患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間明顯縮短，脫機(jī)成功率明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4 三組CPIS評(píng)分、中醫(yī)癥狀學(xué)評(píng)分比較

三組治療后CPIS評(píng)分、中醫(yī)癥狀學(xué)評(píng)分較治療前明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療組A上述指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于治療B及對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者CPIS評(píng)分、中醫(yī)證候?qū)W積分比較

注：與對(duì)照組治療前比較，*P>0.05；與對(duì)照組同期比較，▲P<0.05

3 討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，病情進(jìn)展迅速且病死率較高，是ICU危重癥患者死亡的主要原因?，F(xiàn)代流行病學(xué)認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)生發(fā)展與早期促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)、免疫功能障礙、腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位、基因多態(tài)性等密切相關(guān)。雖近年來對(duì)膿毒癥的防治工作，在全球范圍內(nèi)越來越受到廣大專家學(xué)者的廣泛重視，但因膿毒癥感染引發(fā)器官功能障礙而死亡的患者仍在逐年上升中，且對(duì)于合并有肺部感染的膿毒癥患者病情進(jìn)展更為迅速，病死率更高[13]，對(duì)于此類患者，如不及時(shí)干預(yù)治療，可進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致組織損傷和多器官功能障礙綜合征(MODS)，嚴(yán)重者危及生命。在膿毒癥的發(fā)病過程中，炎癥反應(yīng)起到關(guān)鍵性作用[14]，大量炎癥介質(zhì)釋放入血，抗炎、促炎平衡被打亂，大量免疫細(xì)胞活化，序貫性引起組織細(xì)胞損傷，其病理發(fā)展過程是感染、休克發(fā)展到MODS的必然通路[15]。研究顯示，細(xì)胞因子在膿毒癥的病理、生理過程起決定性的作用。血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度在機(jī)體感染時(shí)顯著升高，其升高水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)[16]。因此，有效阻斷血清IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的過度釋放，抑制炎癥反應(yīng)，減輕組織器官損傷，是膿毒癥治療的關(guān)鍵所在。

TNF-α在炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程中具有核心作用，是膿毒癥的發(fā)病過程中最早發(fā)揮作用的前炎癥因子[17-18]，能夠激活巨噬細(xì)胞等釋放IL-8、IL-6、前列腺素等，啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并參與組織細(xì)胞凋亡、高代謝以及激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)等[19]，引起全身組織細(xì)胞的損傷。IL-6是急性相蛋白反應(yīng)中最重要的誘導(dǎo)者，且能使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。在炎癥反應(yīng)過程中，IL-6被認(rèn)為是中期炎癥反應(yīng)因子，其濃度的變化與TNF-α水平呈平行關(guān)系[20]。另外，IL-6具有免疫調(diào)節(jié)作用，在炎癥反應(yīng)的急性期，其可聯(lián)合TNF-α發(fā)揮作用，促進(jìn)人體炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺具有宣發(fā)肅降的功能，與大腸相表里，然而胃腸的傳導(dǎo)化物功能依賴肺的肅降功能正常，這為“肺胃功能密切相關(guān)性”理論奠定基礎(chǔ)。李蘭教授從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理、法、方、藥理論出發(fā)，在總結(jié)既往通里攻下法研究的基礎(chǔ)上，最終凝煉出通腑理肺湯，應(yīng)用于臨床治療多年，對(duì)重癥感染導(dǎo)致肺胃功能障礙療效顯著。該方由大黃、芒硝、連翹、黃芩、杏仁、厚樸、三七、白及共八味藥物組成。本方中大黃、芒硝為君藥，共奏清熱瀉下、通腑泄?jié)岬墓π?，使?jié)嵝皬拇竽c而走；連翹、黃芩、杏仁為臣藥，具有清上焦邪熱、開宣肺氣的作用，使得肺氣得升，腑氣得降；厚樸為佐藥，佐君理氣導(dǎo)滯、消積之功；白及、三七為使藥，生肌排毒,化瘀止血，起到化瘀而不傷正，止血而不留瘀之功。全方組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍精當(dāng)，共奏通腑泄?jié)?、清熱宣肺、化瘀解毒之功?/p>

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦證實(shí)芒硝、大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、保護(hù)胃腸黏膜的功能，能夠促進(jìn)細(xì)菌和毒素的排出，防止其移位進(jìn)入血液循環(huán)，從而能夠避免或減輕膿毒癥引起的胃腸功能衰竭及腸麻痹[21]。藥理學(xué)研究顯示，連翹、黃芩、杏仁均具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用，對(duì)急慢性炎癥均有抑制作用[22-24]。厚樸的主要提取成分厚樸酚，能有效的抑制血清中的TNF-α、降低血清中凝血素酶/抗凝血素酶水平，起到抗氧化、抗凝、抗炎的作用[25]。白及在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，具有止血、抗菌、抗炎、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，能抑制腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和IL-8的釋放[26-27]。三七亦具有良好的抗炎活性，能抑制燙傷后巨噬細(xì)胞TNF-α的生成，降低TNF-α mRNA的表達(dá)[28]。

本研究結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，創(chuàng)新性應(yīng)用結(jié)腸透析給藥并纖維支氣管鏡肺泡灌洗，研究結(jié)果顯示能夠明顯提高臨床療效，顯著降低中醫(yī)證候?qū)W積分及CPIS積分，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，改善患者預(yù)后，同時(shí)治療前后比較，治療后均能夠顯著降低治療后肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平，但治療組A變化最為明顯(P<0.05)，其可能機(jī)制與通腑理肺湯結(jié)腸透析能改善患者的胃腸功能、降低IL-6、TNF-α水平，阻止腸源性感染與多器官功能障礙之間的惡性循環(huán)，抑制過度的炎癥反應(yīng),減輕對(duì)組織的損傷有關(guān)。同樣，經(jīng)治療后治療組B， IL-6、TNF-α水平亦有同步下降，考慮結(jié)腸透析本身對(duì)炎性介質(zhì)的清除以及纖維支氣管鏡肺泡灌洗能減輕患者肺部炎性有關(guān)，這種治療方式同樣應(yīng)證了中醫(yī)學(xué)通腑瀉濁理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位學(xué)說。綜上所述，通腑理肺湯結(jié)腸透析聯(lián)合纖支鏡肺泡灌洗能顯著的降低重癥肺炎合并膿毒癥患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平，能顯著降低中醫(yī)證候?qū)W積分、CPIS評(píng)分，減少呼吸機(jī)使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間，提高患者臨床療效，改善患者預(yù)后，值得臨床上推廣應(yīng)用，但因本研究樣本量較小，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入的臨床及實(shí)驗(yàn)深入研究論證。

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