化療早期重度粒細胞下降與小細胞肺癌預后相關性分析

楊文娟 余 靜 黃 朝 張俊紅 謝叢華

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤。2015年，中國新發(fā)肺癌73.3萬例，因肺癌死亡患者達到61萬例，均居所有惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位[1]。小細胞肺癌約占所有肺癌的13%～20%，并且是惡性程度很高的肺癌亞型，未經(jīng)治療的小細胞肺癌患者的中位生存期僅2～4個月[2]?；熓切〖毎伟┲匾闹委熓侄?，尤其是以鉑類和依托泊苷為基礎的聯(lián)合化療方案，在局限期和廣泛期小細胞肺癌均取得較好的治療效果[3]?；熛嚓P的粒細胞減少是很常見的化療毒副反應，經(jīng)常會造成化療的推遲和化療藥物劑量減量。然而，在結直腸癌[4]、乳腺癌[5]、胃癌[6]、卵巢癌[7]、非小細胞肺癌[8]及小細胞肺癌[9]等研究中發(fā)現(xiàn)嚴重的粒細胞減少伴隨著更好的臨床預后。近年來，關于非小細胞肺癌[10]、胰腺癌[11]及結腸癌[12]的研究提示化療早期出現(xiàn)粒細胞下降同樣也是預后較好的預測指標。本研究旨在探討一線行順鉑和依托泊苷聯(lián)合化療的小細胞肺癌患者化療早期重度粒細胞減少與化療療效及臨床預后的相關性，進而為臨床診療決策提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月—2016年6月武漢大學中南醫(yī)院放化療科收治的82例行一線化療的小細胞肺癌患者的臨床資料，所有病人均經(jīng)組織學或細胞學確診為小細胞肺癌。隨訪資料包括性別、年齡、吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、疾病分期、化療周期數(shù)、胸部放療、化療期間粒細胞計數(shù)、近期化療療效、疾病進展時間(TTP)及總生存期(OS)。男性65例，女性17例，中位年齡60歲。39例為局限期患者，43例為廣泛期患者。所有病人均至少行EP方案(依托泊苷+順鉑)化療2周期。61例患者接受胸部放療，其中39例行單純放療，22例行同步放化療。31例患者接受預防性全腦放療(PCI)。所有病人均預計可生存3個月以上、無化療史、肝腎功能正常、無腦轉(zhuǎn)移及ECOG評分0～2分。

1.2 治療方案

本研究患者均行EP方案化療，化療方案具體為：順鉑，25 mg/m2，靜滴，第1～3天；依托泊苷，100 mg/m2，靜滴，第1～3天；21天1周期。同步化療方案：順鉑，25 mg/m2，靜滴，第1～3天、第22～24天；依托泊苷，100 mg/m2，靜滴，第1～3天、第22～24天。胸部放療劑量45～60 Gy，分割劑量1.8～2.0 Gy。預防性全腦放療劑量30 Gy/10次。Ⅱ度及以上粒細胞或白細胞下降者，予以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。Ⅳ度粒細胞或白細胞下降者，下一周期化療減量20%。

1.3 劑量強度

劑量強度為每周化療藥物按體表面積每平方米的劑量。相對劑量強度為患者實際接受的化療藥物劑量強度與標準劑量強度之比。本研究相對劑量強度為依托泊苷和順鉑相對劑量強度的均值。

1.4 粒細胞減少的評估

化療開始前一天及化療結束后每周行血常規(guī)檢查，同步放化療期間每周行血常規(guī)檢查。每周期化療后記錄至下一周期化療前粒細胞最低水平，根據(jù)NCI血液系統(tǒng)不良反應評價標準進行分度，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度粒細胞減少分別定義為：粒細胞絕對值<2～1.5×109/L、<1.5～1×109/L、<1～0.5×109/L及<0.5×109/L。Ⅰ～Ⅱ度為輕度粒細胞下降，Ⅲ～Ⅳ度為重度粒細胞下降。

1.5 療效評價及預后

兩周期和四周期化療后根據(jù)RECIST評價標準進行療效評價，療效評價結果包括：疾病進展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)及完全緩解(CR)?？陀^有效率(ORR)定義為部分緩解及完全緩解患者所占比例。疾病控制率(DCR)定義為疾病穩(wěn)定、部分緩解及完全緩解患者所占比例。疾病進展時間(TTP)自第一周期化療開始日期，至疾病出現(xiàn)進展日期為止。總生存期(OS)自確診日期開始，至死亡日期或最后隨訪日期為止。隨訪截止至2017年6月1日，隨訪率90%，中位隨訪時間14個月(2～56個月)，截止隨訪日期累計死亡50例(61%)。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。生存資料的單因素分析比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox風險比例模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療期間粒細胞減少情況及一般情況

82例患者中，33例(40.2%)于化療2周期內(nèi)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降，13例(15.9%)于3周期后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降，36例(43.9%)患者化療期間內(nèi)未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降。根據(jù)患者重度粒細胞下降發(fā)生的時間分為兩組，早發(fā)組(前兩周期內(nèi)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降)33例(40.2%)，非早發(fā)組(未出現(xiàn)或三周期以后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降)49例(59.8%)，兩組患者一般情況無統(tǒng)計學差異(表1)。82例患者化療藥物劑量強度為0.84±0.17，早發(fā)組和非早發(fā)組分別為0.80±0.17、0.87±0.17，無統(tǒng)計學差異。

2.2 化療有效率

早發(fā)組和非早發(fā)組化療客觀有效率分別為81.8%vs.75.5%(P=0.499)，疾病控制率分別為97.0%vs.95.9%(P=1.000)，均無統(tǒng)計學差異(表2)。

表1 早發(fā)組和非早發(fā)組患者一般情況

表2 早發(fā)組和非早發(fā)組近期療效評價

2.3 預后

82例患者中位疾病進展時間8.2個月(95%CI：6.2～10.2)，其中早發(fā)組和非早發(fā)組分別為10.4個月(95%CI：9.3～11.5)和6.9個月(95%CI：5.9～7.9)(P=0.001)(圖1)。早期嚴重粒細胞下降組中位疾病進展時間明顯延長。82例患者中位總生存時間為19.0個月(95%CI：15.1～22.8)，其中早發(fā)組和非早發(fā)組分別為22.4個月(95%CI：17.7～27.1)和16.0個月(95%CI：13.1～18.9)(P=0.023)(圖2)，早期嚴重粒細胞下降組中位生存時間明顯延長。

圖1 早發(fā)組和非早發(fā)組疾病進展時間Kaplan-Meier曲線Figure 1 TTP of patients in early-onset and non-early-onset groups analyzed by Kaplan-Meier curves

圖2 早發(fā)組和非早發(fā)組總生存時間Kaplan-Meier曲線Figure 2 OS of patients in early-onset and non-early-onset groups analyzed by Kaplan-Meier curves

2.4 單因素及多因素生存分析

單因素生存分析納入性別、年齡、吸煙指數(shù)、疾病分期、化療周期數(shù)、近期化療療效、胸部放療及早期重度粒細胞下降等因素，多因素分析納入吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)、胸部放療及早期重度粒細胞下降等因素(表3)，單因素及多因素分析顯示吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)、胸部放療及早期重度粒細胞下降均是預測預后的獨立因素，吸煙指數(shù)≤400、化療周期數(shù)>4、胸部放療及早期重度粒細胞下降提示預后較好。

表3 小細胞肺癌總生存時間預后因素的單因素及多因素分析

3 討論

在許多實體瘤，例如結直腸癌[4]、乳腺癌[5]、胃癌[6]、卵巢癌[7]、非小細胞肺癌[8]及小細胞肺癌[9]等研究中發(fā)現(xiàn)，化療期間出現(xiàn)粒細胞減少者預后更好。在肺癌方面，最初由Di Maio等[8]對三項隨機臨床試驗共1265例病人進行匯總分析，結果表明化療期間發(fā)生粒細胞減少的病人擁有更長的生存時間。隨后，Banerji等[9]納入了173例小細胞肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)化療期間Ⅲ-Ⅳ度粒細胞減少者較0～Ⅱ度粒細胞減少者擁有更好的預后。此外，近年來非小細胞肺癌[10]、胰腺癌[11]及結腸癌[12]等方面研究提示化療期間粒細胞減少出現(xiàn)的時間同樣與化療預后相關，早期即出現(xiàn)粒細胞減少患者預后更好。Jiang等[10]納入123例非小細胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)粒細胞減少者(1～2周期)較晚期出現(xiàn)粒細胞減少者(3～6周期)擁有更長PFS及OS，且晚期出現(xiàn)粒細胞下降者與未出現(xiàn)粒細胞下降者預后無差別。本研究得出類似結果，以重度粒細胞減少發(fā)生時間來分組，早發(fā)組和非早發(fā)組中位OS分別為22.4個月(95%CI：17.7～27.1)和16.0個月(95%CI：13.1～18.9)；且多因素生存分析顯示早期重度粒細胞下降是獨立預后因素。不同之處在于，既往研究多以粒細胞最低值發(fā)生時間來分組而不論其下降程度，本研究以重度粒細胞下降發(fā)生的時間來分組，進一步探討重度粒細胞下降發(fā)生的時間與預后的關系。遺憾的是，本研究病例數(shù)有限，未能更細致的分組來探討晚期重度粒細胞下降患者與未發(fā)生重度粒細胞下降患者預后的差別。

化療導致的粒細胞減少并不是影響小細胞肺癌預后的直接因素，但它一定程度上反映了化療藥物的劑量和代謝過程，以及個體對化療的敏感程度。首先，化療藥物的作用取決于其到達腫瘤部位的生物有效劑量，與其在體內(nèi)的代謝過程密切相關。目前化療藥物的劑量主要依據(jù)體表面積(BSA)計算[13]，沒有考慮到個體間細胞毒藥物代謝存在差異[14]，因此可能會導致化療藥物劑量不足[15]。Gamelin等[16]開展的一項多中心隨機對照臨床試驗結果表明，在結直腸癌患者中，通過監(jiān)測血藥濃度進行個體化氟脲嘧啶劑量調(diào)整，相比于通過體表面積計算藥物劑量能夠顯著提高化療客觀有效率及患者預后。然而，監(jiān)測藥物在體內(nèi)的代謝過程實施起來較為復雜，在臨床上難以實現(xiàn)。因此，化療導致的粒細胞減少有望成為間接反映細胞毒藥物血藥濃度的替代指標，尤其是如果能在兩周期化療內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物劑量不足，就能及時調(diào)整藥物劑量，從而為患者帶來更好預后。

再者，腫瘤細胞對化療藥物的反應還取決于機體對化療的敏感程度。理論上，一個個體的所有細胞中都存在著類似的藥代學和藥效學特征[18]，即腫瘤細胞和粒細胞對細胞毒藥物具有相似的敏感性。本研究結果顯示，在小細胞肺癌患者中，早期即出現(xiàn)重度粒細胞下降者擁有更長的TTP及OS，提示此類患者可能是對EP方案較為敏感的人群。另一方面，對化療不敏感人群可能存在著原發(fā)性和獲得性耐藥[19-20]。未出現(xiàn)或非早期出現(xiàn)嚴重粒細胞下降者可能對EP方案化療存在原發(fā)性耐藥，甚至對其他細胞毒藥物也不敏感從而伴隨不好的預后。

值得注意的是，本研究早發(fā)組與非早發(fā)組化療客觀有效率及疾病控制率并無差別，可能與小細胞癌這種病理類型有關。在晚期非小細胞肺癌中有研究顯示，嚴重化療后白細胞減少伴隨著更好的化療客觀緩解率及疾病控制率[21]。本研究對象為小細胞肺癌患者，相對于其他病理亞型對化療較為敏感，盡管兩組化療劑量或?qū)熋舾行源嬖诓町悾⒉蛔阋杂绊懟熃诏熜?。此外，單因素及多因素生存分析顯示分期并不是影響預后的因素，這可能與病例數(shù)較少有關，而吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)及胸部放療是獨立的預后因素，這與既往研究基本一致[3，22-23]。

綜上所述，一線接受EP方案化療的小細胞肺癌患者中，化療早期重度粒細胞下降是預后良好的預測因素。早期未出現(xiàn)嚴重粒細胞下降或許可以認為是化療藥物劑量不足或者腫瘤對化療藥物不敏感。因此，是否可以根據(jù)患者化療早期粒細胞減少發(fā)生情況調(diào)整藥物劑量從而為患者帶來更好的預后，這有待于進一步的前瞻性研究去證實。

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