不同劑量交泰丸治療糖尿病合并抑郁癥的作用研究

李俊 王凌 尚秀玲 于榮國

[摘要] 目的 研究交泰丸對糖尿病合并抑郁癥的療效。方法 采用四氧嘧啶聯(lián)合慢性應(yīng)激法制備糖尿病并發(fā)抑郁癥小鼠模型，小鼠隨機(jī)分為空白對照組、模型組、陽性對照組（ 二甲雙胍 + 氟西?。?、交泰丸低劑量組（1.1 g/kg）、交泰丸中劑量組（2.1 g/kg，人等效劑量）和交泰丸高劑量組（4.2 g/kg），連續(xù)灌胃 28 d 后，測定體重、血糖，并通過強(qiáng)迫游泳、懸尾和開野實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)評價。結(jié)果 交泰丸高、中、低劑量組各項(xiàng)指標(biāo)均較模型組有顯著性改善。結(jié)論 交泰丸對糖尿病合并抑郁癥療效良好，有待進(jìn)一步的分子機(jī)制和有效成分研究。

[關(guān)鍵詞] 交泰丸; 糖尿病; 抑郁癥

[中圖分類號] R285 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2018）12（b）-0075-03

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%，已成為全球糖尿病患者最多的國家[1-2]。糖尿病即中醫(yī)的消渴，中國古代文獻(xiàn)就有消渴郁證的記載，抑郁癥在中醫(yī)屬于郁證的范疇，消渴與郁證兩者相互關(guān)聯(lián)，同時存在。明朝何柏齋《醫(yī)學(xué)管見》曰：“消渴證，不交而火偏盛也。觀此諸論，則凡治消者，在清火壯水，二者之間?！睆?qiáng)調(diào)了消渴癥發(fā)病的中醫(yī)機(jī)理是水火未濟(jì)，其治療原則為清火壯水，使水火相濟(jì)，陰陽平衡。此外，郁證與水火未濟(jì)也具有生理病理的聯(lián)系，陳士鐸謂：“心欲交于腎，而肝通其氣;腎欲交于心，而肝導(dǎo)其津，自然魂定而神安”。交通心腎法善治水火未濟(jì)，為消渴郁證的治療提供了新的選擇。以交泰丸為代表的交通心腎法治療糖尿病及抑郁癥，無論在臨床還是在基礎(chǔ)研究方面都取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展[3-5]。因此，交通心腎法有干預(yù)消渴郁證的良好應(yīng)用前景，但其現(xiàn)有文獻(xiàn)研究均在消渴癥、郁證各自獨(dú)立的領(lǐng)域，用于共病的療效和機(jī)制尚待進(jìn)一步確證。該文探討各組小鼠經(jīng)過交泰丸治療后血脂、血糖以及行為學(xué)的變化，為采用交通心腎法治療消渴郁證提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 ?材料與方法

1.1 ?動物

以體重為60只 18～20 g的雄性SPF 級KM小鼠制備實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，購買地點(diǎn)：福建省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院吳氏實(shí)驗(yàn)動物中心，合格證號：SCXK（ 閩） 2011-003。

1.2 ?藥物與試劑交泰丸制備方法

以黃連、肉桂（10：1）混合，用煎煮法提取三次，合并濾液濃縮到一定程度備用。氟西汀 （中國藥品生物制品檢定所，100513-200401） ，純度>98%。鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H41024137）。四氧嘧啶（Sigma公司批號： 122K2514）。

1.3 ?儀器

血糖儀（穩(wěn)豪型）和配套試紙（強(qiáng)生醫(yī)療器械有限公司）。便攜式血脂儀和配套試紙（杭州艾康生物技術(shù)有限公司）。

1.4 ?小鼠模型制備方法

小鼠僅禁食12 h后，注射四氧嘧啶溶液250 mg/kg于其腹腔。后 72 h恢復(fù)飲食，再禁食8 h后，將其尾部剪開取血液進(jìn)行空腹血糖測量，測量結(jié)果>11.1 mol/L 的小鼠選作糖尿病模型，對模型小鼠繼繼續(xù)進(jìn)行慢性應(yīng)激，包括放入4 ℃冰水中5 min、在45 ℃下給予熱刺激 5 min、傾籠 45° 24 h、顛倒晝夜24 h、噪音 8 h、潮濕墊料24 h、夾尾 1 min，每日給予其中1種刺激，但同一種類刺激不能連續(xù)給予，總刺激時間為28 d。

1.5 ?分組和給藥造模

將小鼠隨機(jī)分為成5 組，每組各有10 只，依次是為模型組、陽性對照組（二甲雙胍0.15 g /kg + 氟西汀2.6 mg/kg）、交泰丸低劑量組（1.1 g/kg）、交泰丸中劑量組（2.1 g/kg，人等效劑量）和交泰丸高劑量組（4.2 g/kg）。另將10 只正常小鼠選作空白對照組。開始慢性應(yīng)激造模時，即為開始灌胃給藥，模型組與空白對照組每日應(yīng)用同等量蒸餾水進(jìn)行灌胃，給藥時間為28 d，每日根據(jù)體重測量結(jié)果調(diào)整給藥劑量。

1.6 ?方法

給藥完畢后禁食12 h，將其眼球摘下取適量血進(jìn)行血糖測量。

①強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。最后一次給藥后，將各組小鼠一次放進(jìn) 2 500 mL大燒杯（直徑15 cm，壁高 25 cm，水深 10 cm）中游泳 6 min，水溫 25 ℃，對后 4 min 內(nèi)各只小鼠除呼吸以外所有肢體同時靜止時間進(jìn)行記錄。

②懸尾實(shí)驗(yàn)分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。最后一次給藥 1 h后，倒置小鼠，采用膠布粘貼尾部距離尾尖 1 cm 處于懸尾裝置上方，小鼠頭部和桌面間距約為5 cm，對小鼠 6 min 內(nèi)活動狀態(tài)進(jìn)行觀察，記錄其后4 min除呼吸以外所有肢體同時靜止時間。

③開野實(shí)驗(yàn)分組、給藥時間、劑量和方式與“1.5”相同。末次給藥 1 h后，將單只實(shí)驗(yàn)小鼠放進(jìn)40 cm × 40 cm × 40 cm的開場活動觀察箱內(nèi)，底面均分為成25 個格子，將每只小鼠放置在中央位置，適應(yīng) 2 min 后，對其 4 min 內(nèi)自發(fā)活動情況進(jìn)行記錄，以其底面格子穿越數(shù)（四爪全部進(jìn)入計 1 分）作為水平活動得分，直立次數(shù)（雙前肢距地面 1 cm 以上或攀附墻壁計 1 分） 作為垂直活動得分，二者相加即為最后得分。

1.7 ?統(tǒng)計方法

選擇SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料選擇均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較選擇t 檢驗(yàn)，多組比較選擇單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?各組小鼠體質(zhì)量與血糖情況

模型組消耗食物量與飲水量更大，每日墊料相對較濕，與糖尿病“三多一少”癥狀相符。和空白對照組相比，模型組血糖有明顯升高而體重卻顯著下降（P< 0.001）。交泰丸高、中、低劑量組均較模型組有顯著性改善（P<0.001）。見表 1。

2.2 ?各組懸尾、強(qiáng)迫游泳、開野實(shí)驗(yàn)顯著

和空白對照組對比，模型組懸尾不動時間與強(qiáng)迫游泳有明顯延長（P<0.001），且開野實(shí)驗(yàn)活動次數(shù)有顯著減少（P<0.001），見表2。交泰丸各劑量組的強(qiáng)迫游泳和懸尾不動時間與模型組相比有顯著縮短（P<0.001），開野實(shí)驗(yàn)活動次數(shù)與模型組相比有顯著增加（P<0.001）。

3 ?討論

糖尿病合并抑郁癥與心火腎水有著密切的關(guān)系。交泰丸是交通心腎法的代表藥。目前研究發(fā)現(xiàn)交泰丸可用于治療糖尿病、抑郁癥等。在糖尿病的治療上，交泰丸可改善糖尿病的血糖、血脂及并發(fā)癥[6-10]。在治療抑郁癥時，高孟翠等[11]研究對276 例抑郁癥給予辨證施治，交泰丸加減聯(lián)合酸棗治療肝腎陰虛證，經(jīng)治 28 d，總有效率達(dá) 96.40%，認(rèn)為辨證治療抑郁癥療效顯著，值得臨床推廣。周紹華等[12]方用交泰丸合酸棗仁湯加減治療心腎不交型抑郁癥，結(jié)果表明，此方可以有效緩解患者心慌、心煩、焦慮、失眠多夢等癥狀，并且服用安全，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及副反應(yīng)。但這些研究未明確交泰丸用于消渴郁證共病的療效，該文對此空白的探索對交通心腎法的開發(fā)利用具有重要意義。

該文結(jié)果顯示，不同劑量交泰丸對糖尿病合并抑郁癥均有良好的療效，其中高劑量組效果最優(yōu)，并趨近二甲雙胍并用氟西汀的效果。由于采用西藥治療糖尿病合并抑郁癥，常存在降糖藥耐受性差、費(fèi)用高等問題，增加患者負(fù)擔(dān)，降低依從性，而抗抑郁藥不僅起效慢、不良反應(yīng)大、依從性差、相互作用多等嚴(yán)重問題，而且會導(dǎo)致糖代謝紊亂的風(fēng)險增加，如氟西汀等不但可引起高血糖還可引起低血糖[13]?？梢?，交泰丸等有效中藥的開發(fā)是糖尿病合并抑郁癥患者治療新藥開發(fā)的突破點(diǎn)。

對交泰丸治療糖尿病合并抑郁癥的療效和機(jī)制研究，該文僅進(jìn)行了初步探索。在后續(xù)研究中我們將關(guān)注其有效成分和分子通路，為開拓抑郁癥合并糖尿病的干預(yù)策略奠定基礎(chǔ)，以更好地預(yù)防和治療血糖紊亂和心境障礙共患疾病。

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（收稿日期：2018-09-28）