生物仿制藥在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用

李馨蕊，曲 波

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)統(tǒng)稱為炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量[1-2]。所以，有效的治療方案就顯得尤其重要，因?yàn)榭梢詭椭颊邷p輕疾病帶來的負(fù)擔(dān)，提高其生活質(zhì)量[3-4]。由于IBD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與環(huán)境因素、免疫調(diào)節(jié)、飲食結(jié)構(gòu)、腸道菌群等有關(guān)，所以應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療，如氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，往往無法有效治療該病，且有較大的不良反應(yīng)[5]，另有來自歐洲和日本的最新數(shù)據(jù)[6-7]顯示，只有50%的IBD患者對治療感到滿意。對于IBD來說，生物治療是一個突破[8]，它已被證明在緩解IBD癥狀、促進(jìn)腸道黏膜愈合等方面有效[9-10]。生物制劑的成本相對較高，特別是抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)制劑，這加大了生物仿制藥的研發(fā)力度。這些生物仿制藥進(jìn)入市場后預(yù)計會加大醫(yī)藥市場的競爭，適當(dāng)降低生物制劑的價格，從而減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，讓更多的患者獲得治療機(jī)會。本文主要討論有關(guān)生物仿制藥在IBD治療中的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)。

1 生物仿制藥的興起

1.1生物制劑生物制劑有龐大、復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)已應(yīng)用于臨床的生物制劑主要是抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)，包括英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab，ADA)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol，CZP)、那他珠單抗(Natalizumab)等。其中應(yīng)用最早的是IFX，它通過結(jié)合跨膜的TNF，抑制TNF細(xì)胞的表達(dá)功能，并通過Fc段介導(dǎo)T細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用[11]，最先用于CD治療，后批準(zhǔn)用于UC治療[12]。生物制劑的價格過高，加重了整個醫(yī)療行業(yè)的負(fù)擔(dān)，還會導(dǎo)致一些患者無法獲得適當(dāng)治療。

1.2生物仿制藥生物仿制藥是一個與其參考藥物產(chǎn)品(reference medicinal product，RMP)高度相似的生物制品，在安全性、純度等方面與生物制劑不存在有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床差異[13]。由于制造生物仿制藥的活菌型系統(tǒng)存在固有變異性，所以生物仿制藥與RMP之間存在微觀非均質(zhì)性[14]。目前美國只有兩種生物仿制藥—IFX-dyyb和ADA-atto被批準(zhǔn)應(yīng)用于IBD的治療[13]，但是會有更多的生物仿制藥被提出，其中有的是在后臨床試驗(yàn)階段，有的已經(jīng)在等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

2 生物仿制藥與生物制劑對比

2.1藥代動力學(xué)(pharmacokinetics，PK) PK是指多種因素(吸附、生物利用度、分布、代謝、排泄等)參與藥物進(jìn)出身體的過程。除了患者相關(guān)因素(如遺傳構(gòu)成、性別、體質(zhì)量指數(shù)、年齡、疾病嚴(yán)重程度等)，化學(xué)性質(zhì)也可以影響PK[13]。有隨機(jī)研究[15]的結(jié)果表明，三合體的IFX[IFX-dyyb，美國RMP和歐盟RMP]有高度相似的PK和安全性。

2.2免疫原性生物制劑已被證明會引起一些患者的免疫原性反應(yīng)，以抗體分泌B細(xì)胞釋放抗體為特征[16]。免疫原性是所有生物制劑及生物仿制藥都涉及的主要健康問題，它受一些因素影響，如制造過程、翻譯后修改、給藥途徑和患者自身特點(diǎn)[17]。

3 生物仿制藥的優(yōu)點(diǎn)

3.1節(jié)約成本生物制劑價格過高，加重了醫(yī)療行業(yè)的負(fù)擔(dān)，同時也會使患者無法得到適當(dāng)?shù)闹委?。IBD在全世界范圍內(nèi)的患病率越來越高，再加上高昂的費(fèi)用，導(dǎo)致將來的醫(yī)療費(fèi)用不可持續(xù)。與無此病的患者相比，CD患者的直接醫(yī)療開支高出13 663～17 434美元，UC患者高出10 039～12 615美元[18]。生物仿制藥可以通過各種因素節(jié)約成本，如減少研究和開發(fā)的成本、競爭驅(qū)動及簡單的批準(zhǔn)途徑等[13]。有研究[19]提出一個涵蓋了5個國家(德國、英國、意大利、荷蘭和比利時)關(guān)于生物仿制藥項目模型，1年節(jié)約成本約6 300萬美元，并使得3 900例患者接受治療。

3.2為患者提供更廣泛的治療機(jī)會生物仿制藥進(jìn)入市場將給患者更多的選擇和更大的治療機(jī)會，在其發(fā)展之前，那些需要進(jìn)行生物治療的患者只能局限于幾種昂貴生物制劑的選擇或被放置在等候名單中[13]。在49個歐洲國家進(jìn)行的一個橫向研究[20]發(fā)現(xiàn)，在低收入國家，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者沒有購買能力，以至于無法接受生物治療。幸運(yùn)的是，由于生物仿制藥預(yù)計成本的減少，很多患者在治療過程中會有更多的選擇機(jī)會。2014年，由于生物仿制藥節(jié)約了成本，在捷克共和國可以啟動治療的患者比以前多了1 000人[21]。

4 生物仿制藥面臨的挑戰(zhàn)

IFX在多種組織、器官(關(guān)節(jié)、中軸骨骼、胃腸道和皮膚)中有效。然而，即使歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)IFX-dyyb主要受支持于強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究，IFX和IFX-dyyb影響組織的具體效果及分布尚不明確，所以可能存在擴(kuò)大適應(yīng)證這一潛在問題[22-25]。此外，當(dāng)生物仿制藥進(jìn)入市場，將與生物制劑一樣，需要考慮關(guān)于它的免疫原性不可預(yù)測的風(fēng)險。FDA和世界衛(wèi)生組織建議在免疫應(yīng)答和免疫相關(guān)的不良事件風(fēng)險最高的人群中調(diào)查免疫原性[26]。生物仿制藥進(jìn)入市場的主要障礙是其可互換性。大多數(shù)藥品是可互換的，一旦簡略新藥申請(Abbreviated New Drug Application，ANDA)批準(zhǔn)，藥劑師可以在購買點(diǎn)將正規(guī)的藥換成不正規(guī)的無牌藥[27]。相反，如果互換性生物仿制藥不立即被ANDA批準(zhǔn)，這將為臨床應(yīng)用帶來麻煩[28]。

生物治療大大促進(jìn)了IBD的治療，生物仿制藥的也有可能成為治療IBD的突破性進(jìn)展。在制藥過程中，制藥公司面臨的最大障礙可能是臨床醫(yī)師和患者的接納。免疫原性與可互換性等問題不能避免。隨著現(xiàn)在越來越多的可用數(shù)據(jù)，生物仿制藥為患者在合適的治療方案中提供了更多的選擇。鑒于大量研究仍在進(jìn)行中，可以想象的是新成果將加速生物制劑和生物仿制藥的互換。就目前情況來看，還需更多深入的研究來證實(shí)生物仿制藥對IBD的作用及其應(yīng)用于臨床的可行性、有效性，相信在不久的將來，它可以造福廣大患者。

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