內(nèi)鏡治療胃食管反流病的創(chuàng)新發(fā)展

王 雯

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科，福建省福州市 350025)

王雯，女，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科主任、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。從事消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡的臨床工作三十年，積累了豐富的救治消化內(nèi)科危重病及疑難疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)。

現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會常委、消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會常委、胰腺病專業(yè)委員會委員、福建省消化內(nèi)鏡學(xué)分會主任委員、福建省消化病學(xué)分會副主任委員、中關(guān)村泛亞消化內(nèi)鏡技術(shù)產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟理事；中國消化內(nèi)鏡學(xué)院委員；中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會超聲內(nèi)鏡學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會胃疾病協(xié)作組委員，擔(dān)任《中華消化內(nèi)鏡雜志》、《中華胰腺病雜志》、《中華胃食管反流病電子雜志》編委和《Eur J Gastroenterol Hepatol 》審稿專家?？蒲兄鞴シ较?yàn)槲改c動力障礙性疾病及胃酸相關(guān)疾病，發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文15篇，主編專著一部，以第一作者承擔(dān)省部級重點(diǎn)課題7項(xiàng)，獲國家專利授權(quán)7項(xiàng)。獲得福建省科技進(jìn)步一等獎、軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎、福建省科技進(jìn)步二等獎等5項(xiàng)科技獎。為南京軍區(qū)科技英才、軍區(qū)優(yōu)秀青年科技人才、第九屆福建青年科技獎、福建運(yùn)盛青年獎、福建省“百千萬工程”人才、軍區(qū)衛(wèi)生專業(yè)學(xué)科帶頭人培養(yǎng)對象(122工程)和軍區(qū)“334”高層次科技拔尖人才。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化系統(tǒng)常見的疾病之一，在全世界均有較高的患病率，其在韓國、中國、歐洲的患病率分別為4.6%～10.7% 、12.5%～12.7%、8.8%～25.9%[1-4]，在北美地區(qū)的患病率甚至高達(dá)18.1%～27.8%。因此，GERD的治療一直受到人們的廣泛關(guān)注。目前，GERD的治療方法主要有藥物、內(nèi)鏡微創(chuàng)治療以及外科手術(shù)，通常以藥物治療為主。但由于GERD易復(fù)發(fā)，常需長期甚至終身治療，不僅患者的依從性差、花費(fèi)高，而且容易引起藥物相關(guān)并發(fā)癥，因此內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)逐漸受到了人們的重視。

1 傳統(tǒng)的GERD內(nèi)鏡治療方法

傳統(tǒng)的GERD內(nèi)鏡治療方法主要有局部注射療法，它主要是通過內(nèi)鏡下于胃食管交界處(EGJ)局部注射生物可溶性物質(zhì)或者硬化劑，使得EGJ局部隆起，管腔內(nèi)徑減小，從而增加食管下括約肌(low esophageal sphincter，LES)靜息壓，最終達(dá)到治療GERD的目的。臨床上主要有Enteryx療法、Gatekeeper療法以及Durasphere療法。

1.1 Enteryx法 Enteryx法是將由二甲基亞砜(DMS0)和X線造影劑鉭(Ta)及8%的乙烯醇聚合物組成的可注射填充物，注入LES處的肌層或黏膜下層深部，通過增加LES處的壓力和強(qiáng)度，從而達(dá)到治療GERD的目的。但是，由于該項(xiàng)技術(shù)的安全性未得到保證，因此2005年FDA向全世界宣布停止使用Enteryx法治療GERD。

1.2 Gatekeeper法(GK法) GK法通過將聚丙烯腈水凝膠注入LES處，形成人工LES屏障，從而使得LES處的壓力增加， 胃食管交界處內(nèi)徑減小，實(shí)現(xiàn)抗反流效果。Fockens等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)6個月的前瞻性隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GK法治療后GERD患者的反流、燒心癥狀均得到明顯改善， 但與假手術(shù)組相比，二者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并且研究中有4例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(2例食管穿孔、1例肺穿孔、1例嚴(yán)重胸痛)。由于該項(xiàng)技術(shù)可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，且臨床療效尚不確定， 因此目前臨床上該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)基本停用。

1.3 Durasphere法 Durasphere法主要是在LES四個象限的黏膜下層分別注射由碳粒子組成的生物相容可注射填充物，從而增加LES壓力，達(dá)到治療胃食管反流的目的。美國的一項(xiàng)單中心研究[6]對Durasphere治療后的GERD患者進(jìn)行了長達(dá)12個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Durasphere治療后，其中70%的患者達(dá)到了完全停用PPI的效果，而PPI使用劑量減少一半以上的患者高達(dá)90%，且治療前后GERD患者的DeMeester評分分別為44.5、26.5。整個研究過程未出現(xiàn)嚴(yán)重的食管炎、糜爛、潰瘍等并發(fā)癥。但是由于目前對該項(xiàng)技術(shù)的研究較少，因此其具體療效仍待進(jìn)一步的考察。

2 新型內(nèi)鏡下治療在GERD中的應(yīng)用

2.1 內(nèi)鏡下微量射頻治療 內(nèi)鏡下微量射頻主要是由帶有四根電極針的球囊裝置特制的導(dǎo)管構(gòu)成。首先通過普通電子胃鏡進(jìn)行常規(guī)檢查，并明確齒狀線位置，分別對齒狀線、齒狀線上方0.5 cm、齒狀線上方1 cm、齒狀線下方0.5 cm處進(jìn)行微量射頻治療。導(dǎo)管置入治療面時，首先將球囊充氣20 mL，固定治療部位，張開球囊自帶的4根電極針插入至肌層，通電進(jìn)行1 min的射頻熱能治療，在溫度監(jiān)視器的作用下， 控制肌層低于85℃，當(dāng)溫度達(dá)到85℃時，射頻發(fā)生器自動停止能量輸入，同時在治療過程中通過不斷注入消毒水，以保證黏膜溫度低于45℃。1 min治療結(jié)束后，首先收回電極針，而后釋放球囊，旋轉(zhuǎn)45°后再次將球囊充氣至20 mL，出針，再次行1 min的射頻治療。整個食管下端總共行32點(diǎn)位的射頻治療(初始位置治療1次，旋轉(zhuǎn)45°治療1次，4個治療層面)。結(jié)束了食管部位的治療后，將放氣的球囊深插至胃內(nèi)，球囊充氣25 mL，回撤導(dǎo)管，稍有阻力時出針通電治療1 min，收針，推入胃內(nèi)，旋轉(zhuǎn)30°，回撤后再次出針治療1 min；再次收針，推入胃內(nèi)，旋轉(zhuǎn)30°(與前次同一方向)，回撤出針治療1 min；而后收針，球囊充氣22 mL，在賁門略高平面進(jìn)行治療，過程同上。賁門處總共進(jìn)行24點(diǎn)位的射頻治療(初始位置治療1次，左轉(zhuǎn)30°和右轉(zhuǎn)30°各治療1次)。整個手術(shù)過程只需在鎮(zhèn)靜下完成。見圖1。

圖1 微量射頻示意圖

食管下段及胃賁門處進(jìn)行射頻熱能治療后，不僅使得局部組織纖維化增厚，而且射頻可破壞迷走神經(jīng)節(jié)，阻斷一過性食管下括約肌(LES)松弛，從而減少一過性LES松弛的發(fā)生次數(shù)及食管酸暴露，可以明顯改善GERD癥狀。臨床上主要應(yīng)用美國Curon公司生產(chǎn)的射頻治療裝置，即Stretta射頻裝置。

劉海峰等[7]對90例行微量射頻治療的GERD患者進(jìn)行了治療前、治療后1年、治療后5年三個時間點(diǎn)的隨訪，其中90例完成1年的隨訪，67例完成5年隨訪，比較射頻前后的GERD-健康相關(guān)生活質(zhì)量(GERD-HRQL)評分及燒心平均積分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：GERD-HRQL評分及燒心平均積分由治療前的(25.6±9.0)、(3.3±1.3)，分別降至治療后1年時的(8.1±3.9)、(1.2±1.1)，以及5年時的(8.7±3.4)、(1.3±1.0)，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。且治療前僅有31.1%的患者對藥物治療感到滿意，而治療后1年、5年時，患者滿意度分別升至86.7%、71.6%，滿意度積分由治療前的1.4分別升至4.0分(P<0.01)、3.8分(P<0.01)。國外一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究、共1 441名患者的Meta分析[8]中，根據(jù)射頻治療后隨訪時間的不同進(jìn)行分組研究，結(jié)果顯示9項(xiàng)研究納入的525名患者行射頻治療24.1內(nèi)戰(zhàn)月時，GERD-HRQL評分由治療前的(3.55±3.9)分降至(1.19±3.4)分(P<0.05)；5項(xiàng)研究納入的366名患者行射頻治療21.9個月時，藥物治療的滿意度由治療前的(1.43±4.1)分升至(4.07±3.1)分(P<0.05)；9項(xiàng)研究納入的433名患者行射頻治療19.8個月時，GERD-HRQL評分由治療前的(26.11±27.2)分降至(9.25±23.7)分(P<0.05)；7項(xiàng)研究納入的267名患者行射頻治療13.1個月時，DeMeester評分由治療前的(44.37±93)分降至(28.53±33.4)分(P<0.05)。

近年來，微量射頻治療被廣泛運(yùn)用于GERD 治療，其安全性及有效性均得到研究證實(shí)。不僅創(chuàng)傷性較外科手術(shù)治療大大減小，微量射頻治療同樣解決了GERD患者長期服藥的痛苦，極大程度地減輕了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。對于微量射頻療法的并發(fā)癥，研究顯示[9]其并發(fā)癥不僅少且較輕，多數(shù)是短暫胸痛、吞咽困難及插管時表面黏膜損傷，多為自限性的。而對于遠(yuǎn)端食管狹窄及神經(jīng)組織崩解等可能引起的并發(fā)癥至今未有研究報道[10-12]。因此， 臨床上對于藥物治療效果不佳的GERD患者而言，微量射頻無疑是一種新的選擇。

2.2 經(jīng)口無切口折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication，TIF) TIF術(shù)實(shí)際上是傳統(tǒng)外科胃底折疊術(shù)的內(nèi)鏡微創(chuàng)形式，模擬外科抗反流手術(shù)進(jìn)行胃食管折疊，臨床上根據(jù)其裝置的不同可分為Esophy X胃底折疊術(shù)和MUSE胃底折疊術(shù)。

2.1.1 Esophy X胃底折疊術(shù) Esophy X裝置是一個帶有內(nèi)鏡插入孔道的管型裝置，由控制手柄、管狀復(fù)位器、可反折的鑄模器、螺旋形牽引針以及穿刺針和加固器組成。內(nèi)鏡直視下選擇2個以上位置將胃底釘合到食道下端，在EGJ上方2～3 cm形成胃食管抗反流瓣，從而增加LES的壓力，改善反流癥狀。見圖2。Esophy X在2007年獲FDA批準(zhǔn)用于內(nèi)鏡下治療GERD。

圖2 Esophy X胃底折疊術(shù)示意圖

Stefanidis等[13]對Esophy X裝置完成的TIF的44名GERD患者進(jìn)行了長達(dá)5年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后5年時，患者GERD-HRQL評分由術(shù)前的27分(2～45)降至術(shù)后的4分(0～26)(P<0.001) ，術(shù)后燒心及反流癥狀的緩解率分別達(dá)到57.1%、88.2%。甚至于，72.7%(32名)的患者術(shù)后可達(dá)到完全停用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的效果。除此之外，諸多臨床研究[14-16]都證明了Esophy X胃底折疊術(shù)對于GERD患者而言是一項(xiàng)安全、有效的微創(chuàng)手術(shù)，甚至可以與腹腔鏡下胃底折疊術(shù)相媲美，是目前GERD內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)的熱點(diǎn)之一。

2.2.2 MUSE胃底折疊術(shù) MUSE裝置由內(nèi)鏡攝像頭、超聲探頭和縫合器組成，當(dāng)內(nèi)窺鏡到達(dá)胃底時，通過反轉(zhuǎn)鏡身，將一部分胃底向上折疊，固定在食管末端。此時，攝像頭被胃底遮住，定位工作轉(zhuǎn)而交由超聲探頭完成。通過超聲傳感系統(tǒng)，對內(nèi)窺鏡頂端的釘槽與釘盒進(jìn)行定位，確保釘盒中5枚4.8 mm的鈦釘與釘槽處于同一水平線上時，發(fā)射鈦釘，將胃底釘在食管末端，從而恢復(fù)His角和胃食管瓣閥，建立阻止胃食管反流的有效屏障(見圖3)。它是2014年獲FDA批準(zhǔn)的GERD治療新技術(shù)。

圖3 MUSE胃底折疊術(shù)示意圖

2017年3月，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院完成了國內(nèi)首例MUSE裝置下的TIF術(shù)治療胃食管反流病。而此前，國外已有學(xué)者對該項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了研究。Kim等[17]對37名MUSE裝置下的TIF患者進(jìn)行了長達(dá)4年的多中心、前瞻性研究。研究發(fā)現(xiàn)，TIF術(shù)后6個月、4年時，PPI停用率分別達(dá)到83.8%(31名)、67.6%(25名)。同時，HRQL評分也顯著下降，并且，整個研究過程中并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Danalioglu等[18]將11名行MUSE裝置下的TIF術(shù)與16名行腹腔鏡抗反流術(shù)(LARS)的GERD患者進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)后6個月時，LARS術(shù)后、TIF術(shù)后的患者GERD-HRQL評分分別由術(shù)前29.3分、24.8分降至術(shù)后4.1分、8.9分，分別下降了87%、64%(P>0.05)。從而得出結(jié)論，MUSE裝置下的TIF術(shù)的短期療效與LARS相當(dāng)。

3 抗反流黏膜切除術(shù)(anti-reflux mucosecto my，ARMS)

2014年，日本學(xué)者報道了一篇使用傳統(tǒng)的ESD技術(shù)行ARMS治療10例GERD患者[19]，其中2例行全周切除，另外8例則行新月形切除。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARMS治療后患者癥狀得到明顯改善，燒心、反流平均積分分別由術(shù)前2.7分、2.5分降至術(shù)后0.3分、0.3分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)24h pH檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pH<4的時間百分比由術(shù)前29.1%降至術(shù)后3.1%(P<0.05)。對于2例行全周切除的GERD患者而言，術(shù)后球囊擴(kuò)張可以改善術(shù)后狹窄癥狀。研究納入的所有患者術(shù)后均實(shí)現(xiàn)了停用PPI的效果。Inoue[20]對56例難治性GERD患者進(jìn)行了ARMS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARMS不適用于有較長食管裂孔疝的GERD患者。Ota等[21]同樣證實(shí)了ARMS對GERD的治療意義，該項(xiàng)研究對13例難治性GERD患者進(jìn)行了傳統(tǒng)ESD術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月時，92.3%(12例)患者GERD癥狀得到緩解。研究中的5例術(shù)后內(nèi)鏡下食管炎的表現(xiàn)得到明顯改善，3例(23.1%)實(shí)現(xiàn)了完全停用PPI制劑，另外3例(23%)實(shí)現(xiàn)了PPI減量。雖然ARMS是一項(xiàng)很有前景的GERD內(nèi)鏡治療技術(shù)，但目前仍需要大樣本和長期的隨訪研究來進(jìn)一步證實(shí)其療效。

隨著GERD患病率的不斷增加，越來越多的患者受到反流的困擾，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。因此，安全、有效的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療受到了人們的廣泛關(guān)注。隨著新型內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)的不斷創(chuàng)新與推廣，目前臨床上可選擇的GERD內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療技術(shù)甚多，但由于部分治療技術(shù)仍處于初步研究階段，其對GERD的長短期療效及安全性問題仍需要進(jìn)一步證實(shí)，但是微創(chuàng)技術(shù)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，相信隨著內(nèi)鏡設(shè)備、器械的進(jìn)步，手術(shù)技術(shù)的創(chuàng)新和提高，微創(chuàng)手術(shù)治療會越來越受到人們的關(guān)注，造福于廣大的患者。

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