霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白的影響及其作用機(jī)制

黃 鑫 高亞男 王加啟 鄭 楠*

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)部奶產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室(北京)，北京 100193；2.農(nóng)業(yè)部奶及奶制品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心(北京)，北京 100193；3.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193)

霉菌毒素是一類(lèi)主要由絲狀真菌或霉菌次生代謝產(chǎn)生的天然生物性污染物[1]。常見(jiàn)的霉菌毒素有黃曲霉毒素(aflatoxin，AF)、赭曲霉毒素(ochratoxin，OTA)、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)、伏馬菌素(fumonisin，F(xiàn)Bs)、玉米赤霉烯酮(zearalenone，ZEA)、雪腐鐮刀菌烯醇(nivalenol，NIV)等[2]。霉菌毒素會(huì)污染飼料和動(dòng)物性食品(肉、蛋、奶等)，對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)性能和人類(lèi)健康造成極大的危害[3]。值得關(guān)注的是，在大多數(shù)情況下，霉菌毒素對(duì)飼料和食物的污染是混合型污染。通常飼喂自然污染的霉菌毒素飼料產(chǎn)生的中毒癥狀往往比飼喂純化霉菌毒素的毒性效應(yīng)要大，這是由于2種或2種以上的霉菌毒素存在互作效應(yīng)導(dǎo)致的，多種霉菌毒素同時(shí)存在時(shí)的毒性可能表現(xiàn)為加性效應(yīng)、亞加性效應(yīng)、協(xié)同效應(yīng)、增效效應(yīng)或拮抗作用[4]。食物中殘留的霉菌毒素在被吸收時(shí)會(huì)首先引起機(jī)體先天性免疫反應(yīng)(包括促炎和抗炎細(xì)胞因子的分泌)，但先天性免疫反應(yīng)往往不足以完全消除危害因子[5-6]。而腸道作為抵抗外來(lái)污染物的首要器官，負(fù)責(zé)了機(jī)體70%的免疫防御。當(dāng)腸道的第1道生物屏障——腸道黏膜屏障發(fā)生功能障礙時(shí)，不僅會(huì)引起腸道炎癥的發(fā)生，還會(huì)大大增加機(jī)體暴露于外源性化學(xué)物質(zhì)和病原菌的幾率[7]。高濃度的霉菌毒素會(huì)通過(guò)影響腸道黏蛋白的mRNA表達(dá)水平、形成、分泌以及單糖組成等，導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能受損，從而引起腸道功能的改變和腸道炎癥等疾病的發(fā)生。基于腸道黏蛋白對(duì)于腸黏膜屏障防護(hù)作用的重要意義，本文就霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白產(chǎn)生的影響及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腸道黏蛋白概述

腸道黏膜屏障主要由腸道黏液層、腸道上皮細(xì)胞及共生的微生物群落共同構(gòu)成。腸道黏液層的失常會(huì)導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體的機(jī)能紊亂，如免疫功能受損、體重減輕、食物轉(zhuǎn)化率降低等[8]。由腸道杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白是構(gòu)成腸道黏液層的主要成分，其與水結(jié)合形成黏液層覆蓋在上皮游離面，發(fā)揮潤(rùn)滑和拮抗致病菌的腸道黏附和侵襲的作用[9-10]。腸道黏蛋白是一類(lèi)相對(duì)分子質(zhì)量較高的糖蛋白[11]。其分子由肽核心和糖鏈組成，肽核心富含蘇氨酸、絲氨酸和脯氨酸殘基，糖鏈多以O(shè)-型糖苷鍵與肽核心的蘇氨酸、絲氨酸殘基連接，占黏蛋白分子質(zhì)量的50%～70%[12](圖1)。腸道黏蛋白的顯著特點(diǎn)為高度糖基化，在很大程度上黏蛋白的糖基化程度也決定著其對(duì)黏膜的保護(hù)程度[13]。

VWD:血管性血友病因子D型結(jié)構(gòu)域 von Willebrand factor type D domain；C8:保守的8個(gè)半胱氨酸域conserved 8 cysteines domain；TIL：胰蛋白酶抑制劑樣半胱氨酸富集區(qū) trypsin inhibitor-like cysteine rich domain,; CysD：半胱氨酸氨基酸形成的緊密結(jié)構(gòu) cysteine amino acids domain; PTS：脯氨酸、蘇氨酸和絲氨酸結(jié)構(gòu)域The Proline, Threonine and Serine domains；VWC:血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域 von Willebrand factor type C domain；CK:半胱氨酸結(jié)域 cysteine-knot domain；NIDO:巢蛋白域nidogen domains；AMOP:黏附相關(guān)結(jié)構(gòu)域adhesion-associated domain in MUC4 and other proteins；SEA:海膽精子蛋白、腸激酶和聚集蛋白結(jié)構(gòu)域sea urchin sperm protein, enterokinase, and agrin domain；TM:跨膜區(qū) transmembrane domain；Signal Seq:信號(hào)序列域signal sequence domain。

圖1腸道黏蛋白的主要結(jié)構(gòu)

Fig 1 The main structure of intestinal mucins[18]

腸道黏蛋白主要分為膜結(jié)合型黏蛋白和分泌型黏蛋白2種，其中膜結(jié)合型黏蛋白(細(xì)胞表面黏蛋白)主要包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC17等。分泌型黏蛋白主要包括寡聚體黏蛋白MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6等[14-15]。不同類(lèi)型的腸道黏蛋白其表達(dá)部位也不盡相同。迄今為止發(fā)現(xiàn)的21種黏蛋白基因中，就有15種表達(dá)于胃腸道的不同區(qū)域[16-17]。通常在正常人體的整個(gè)消化道均能發(fā)現(xiàn)分泌型黏蛋白，而膜結(jié)合型黏蛋白則高表達(dá)于腸上皮細(xì)胞，如在小腸主要表達(dá)的黏蛋白是MUC3[9,19]，MUC12主要表達(dá)于結(jié)腸[20]，MUC17主要表達(dá)于小腸且高表達(dá)于十二指腸，但在橫結(jié)腸中也有表達(dá)[21]等。分泌型黏蛋白主要在呼吸道、消化道上皮表面及實(shí)質(zhì)性臟器的管道形成凝膠狀的物理屏障，提供重要的物理、化學(xué)保護(hù)作用，并能捕捉上皮細(xì)胞表面的外來(lái)物質(zhì)，維持上皮細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子濃度；而膜結(jié)合型黏蛋白的功能一般認(rèn)為是形成立體位阻為易受損的上皮細(xì)胞提供保護(hù)，免于外界因子的攻擊，同時(shí)也參與形成保護(hù)性的細(xì)胞外黏蛋白凝膠[22]。在正常情況下，在人類(lèi)結(jié)直腸中的MUC2主要在腸腔的上皮表面形成保護(hù)屏障，以抵抗霉菌毒素等有害物質(zhì)對(duì)黏膜的損傷[12,23]。而膜結(jié)合型黏蛋白主要參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞黏附、細(xì)胞生長(zhǎng)及免疫調(diào)節(jié)等[9]。但以往的研究證明膜結(jié)合型黏蛋白MUC1也是腸道黏膜屏障的一個(gè)重要成分，當(dāng)腸道受到病原菌感染時(shí)，會(huì)引起MUC1蛋白水平的上調(diào)，從而抑制病原菌引起的炎癥反應(yīng)[24-26]。

2 霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白的影響

2.1 霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白單糖組成的影響

霉菌毒素在與腸道接觸時(shí)會(huì)使得腸道黏蛋白的單糖組成發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致腸道黏蛋白O-聚糖的低聚糖成分、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，最終影響?zhàn)ひ簩拥耐暾院湍c道菌群的組成。黏蛋白中常見(jiàn)的單糖有N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNac)、N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine，GlcNac)、半乳糖(galactose，Gal)、巖藻糖(fucose，F(xiàn)uc)、N-乙酰神經(jīng)氨酸(N-acetylneuraminic acid，NeuAC，又稱唾液酸)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了少量的N-甘露糖(mannose，MAN)類(lèi)[27]。其中α-和β-連接的GalNac、GlcNac、Gal是腸道黏蛋白O-聚糖結(jié)構(gòu)的主要組成部分。而O-聚糖的核心結(jié)構(gòu)會(huì)被Fuc及NeuAC糖基進(jìn)一步拉長(zhǎng)和不斷修飾。

Antonissen等[10]研究表明，與對(duì)照組相比，飼喂被霉菌毒素DON(4.6 mg/kg飼糧)、FBs(FB1+FB2，25.4 mg/kg飼糧)污染或DON(4.3 mg/kg飼糧)與FBs(22.9 mg/kg飼糧)混合污染的飼糧后，肉仔雞十二指腸的黏蛋白單糖側(cè)鏈中GalNac的比例在FBs或DON+FBs組中顯著上升，而半乳糖的比例則顯著下降；而在所有霉菌毒素組中，N-乙酰神經(jīng)氨酸的比例均顯著上升；甘露糖比例在FBs組呈下降趨勢(shì)，海藻糖比例在DON組呈下降趨勢(shì)。該結(jié)果提示霉菌毒素DON和FBs會(huì)通過(guò)改變黏蛋白的單糖組成對(duì)肉仔雞的十二指腸黏液層產(chǎn)生影響。Applegate等[28]研究表明，分別給蛋雞飼喂含0、0.6、1.2、2.5 mg/kg黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)的霉菌毒素污染飼糧2周后，觀察到蛋雞體重、采食量、產(chǎn)蛋量、杯狀細(xì)胞數(shù)量、密度、粗黏蛋白分泌量等指標(biāo)無(wú)顯著變化；但隨著AFB1濃度的升高，腸道隱窩深度呈線性增長(zhǎng)，且AFB1濃度從0.6 mg/kg升高到1.2 mg/kg后唾液酸的分泌量顯著增加12%。這表明低濃度的霉菌毒素也會(huì)引起蛋雞腸道形態(tài)及腸道黏蛋白單糖組成的改變，而這些相應(yīng)的改變可能有助于增強(qiáng)腸道對(duì)霉菌毒素的抵御作用。

2.2 霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白表達(dá)水平的影響

一些針對(duì)人、小豬、小鼠體內(nèi)或體外的研究表明，霉菌毒素(甚至較低濃度)可能會(huì)對(duì)腸道杯狀細(xì)胞數(shù)量、黏蛋白mRNA表達(dá)水平及蛋白表達(dá)水平產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致腸道黏液層受損及腸道炎癥的發(fā)生。

Bracarense等[29]證明，飼喂仔豬較低濃度的DON(3 mg/kg)或DON(3 mg/kg)+FBs(6 mg/kg)混合污染的飼糧5周后，觀察到仔豬空腸及回腸內(nèi)產(chǎn)生黏蛋白的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少，提示霉菌毒素可能會(huì)通過(guò)影響腸道杯狀細(xì)胞數(shù)量進(jìn)而對(duì)腸道黏蛋白的分泌水平產(chǎn)生影響。Wan等[30]研究表明，DON和ZEA混合毒素顯著導(dǎo)致杯狀細(xì)胞數(shù)量增加(杯狀細(xì)胞增生)，而杯狀細(xì)胞特異性蛋白MUC2的mRNA表達(dá)水平也分別高出對(duì)照組和PF組(該組飼喂前1天霉菌毒素組的食物攝入量的平均值)約100%和118%。單獨(dú)或混合的霉菌毒素DON、ZEA、NIV、FB1對(duì)不同比例的腸上皮細(xì)胞黏蛋白的影響表明霉菌毒素能夠顯著改變MUC5AC、MUC5B的mRNA表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平，但MUC5AC、MUC5B蛋白表達(dá)水平的變化程度相似且均小于轉(zhuǎn)錄水平的變化程度[31]。這表明至少轉(zhuǎn)錄后或翻譯后的部分調(diào)控機(jī)制與霉菌毒素影響?zhàn)さ鞍椎姆肿雍铣珊头置诿芮邢嚓P(guān)。另外，Pinton等[32]研究表明人類(lèi)杯狀細(xì)胞(HT29-16E)和豬小腸外植體在暴露于霉菌毒素DON 48 h后，MUC1、MUC2和MUC3 mRNA表達(dá)水平及蛋白表達(dá)水平呈劑量依賴性下調(diào)，其中濃度為1 μmol/L時(shí)影響已達(dá)顯著水平。這些研究表明霉菌毒素會(huì)對(duì)腸道黏蛋白的mRNA表達(dá)水平及蛋白表達(dá)水平產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響腸道黏膜屏障。上述報(bào)道中霉菌毒素所導(dǎo)致的腸道杯狀細(xì)胞減少和增生、腸道黏蛋白表達(dá)水平上調(diào)和下調(diào)看似矛盾的現(xiàn)象可能是由于霉菌毒素激發(fā)了腸道黏膜屏障的不同機(jī)制(保護(hù)和損傷機(jī)制)引起的，這需要進(jìn)一步的研究才能得以闡明。而霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白的調(diào)控作用也并非絕對(duì)的上調(diào)或下調(diào)，也可能因?yàn)槊咕舅胤N類(lèi)、劑量、時(shí)間、試驗(yàn)對(duì)象等相關(guān)試驗(yàn)條件的不同造成不同的結(jié)果。

2.3 霉菌毒素影響腸道黏蛋白的相關(guān)機(jī)制

霉菌毒素主要以2種方式對(duì)腸道黏蛋白產(chǎn)生影響：1)直接通過(guò)激活細(xì)胞信號(hào)通路影響腸道黏蛋白的表達(dá)；2)通過(guò)破壞黏液層及緊密連接后使病原菌等有害物質(zhì)的入侵直接激活細(xì)胞信號(hào)通路或間接影響細(xì)胞因子的水平進(jìn)而引起腸道黏蛋白的改變(圖2)。已有的一些研究表明，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、蛋白激酶(protein kinase，PKR)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ等可能會(huì)影響霉菌毒素對(duì)腸道黏蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)。

IL-1：白細(xì)胞介素-1 interleukin-1；IL-4：白細(xì)胞介素-4 interleukin-4；IL-6：白細(xì)胞介素-6 interleukin-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8 interleukin-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α tumor necrosis factor-α；IFN-γ：干擾素-γ terferon-γ。

圖2霉菌毒素影響腸道黏蛋白示意圖

Fig.2 Schematic diagram of mycotoxin affecting intestinal mucins[33]

大量研究表明霉菌毒素DON會(huì)激活多種信號(hào)通路。Pinton等[32]對(duì)DON對(duì)腸道黏蛋白的作用機(jī)理的研究表明，DON主要依靠PKR和MAPK p38的活化，最后通過(guò)抑制抵抗性樣分子β(RELMβ，為黏蛋白表達(dá)的正調(diào)控因子)的表達(dá)對(duì)黏蛋白的mRNA表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平產(chǎn)生影響。研究表明DON在最初結(jié)合核糖體后會(huì)激活PKR途徑進(jìn)而導(dǎo)致MAPK p38和ERK1/2通路的活化，最終會(huì)誘導(dǎo)NF-κB通路的激活[34-37]。而NF-κB通路的活化是胃腸道炎癥過(guò)程中的常見(jiàn)事件，且已證明在MUC2中含有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)的啟動(dòng)子。Nagashima[38]研究也提示NF-κB是NIV發(fā)揮毒性中的重要因素。以上證據(jù)表明由霉菌毒素激活的PKR、MAPK和NF-κB等細(xì)胞信號(hào)通路可能是影響腸道黏蛋白的重要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，尤其是NF-κB通路，可能與霉菌毒素調(diào)控MUC2蛋白的表達(dá)水平存在密切的聯(lián)系。

不僅如此，霉菌毒素還會(huì)間接通過(guò)影響細(xì)胞因子的分泌對(duì)腸道黏蛋白表達(dá)水平產(chǎn)生影響。Wan等[39]研究表明，4種單獨(dú)的或組合的霉菌毒素(DON、NIV、ZEA、FB1)在具有細(xì)胞毒性的濃度下會(huì)上調(diào)豬空腸上皮細(xì)胞(IPEC-J2)中促炎性細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等mRNA的表達(dá)水平。DON會(huì)通過(guò)PKR、p38、NF-κB等信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞IL-1和IL-8的表達(dá)[40]，而細(xì)胞因子對(duì)腸道黏蛋白的表達(dá)水平具有調(diào)控作用。如Ahn等[41]證明TNF-α?xí)せ頝F-κB途徑上調(diào)MUC2的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)TNF-α?xí)ㄟ^(guò)激活JNK通路抑制MUC2的轉(zhuǎn)錄。同樣MUC3的表達(dá)會(huì)受到IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ等的調(diào)控，IL-4、IL-9、TNF-α、IFN-γ等會(huì)促進(jìn)MUC4的表達(dá)[41-43]。這提示細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能貫穿了霉菌毒素影響細(xì)胞因子進(jìn)而調(diào)控腸道黏蛋白表達(dá)水平的整個(gè)過(guò)程。

除上述影響因子外，還存在其他可能與霉菌毒素調(diào)節(jié)黏蛋白分泌相關(guān)的重要因素——瘦素(leptin)。瘦素是胃和或局部在炎癥期間釋放的對(duì)黏蛋白基因有重要影響的激素，也是IL-6家族的成員之一。Otero等[44]研究瘦素在體內(nèi)(大鼠結(jié)腸灌注模型)和體外模型(大鼠黏膜細(xì)胞DHE和人類(lèi)杯狀細(xì)胞HT29-MTX)中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，瘦素能顯著刺激黏蛋白的表達(dá)，但黏蛋白的分泌和表達(dá)不依賴于內(nèi)源性分泌瘦素。在大鼠黏膜細(xì)胞DHE中，瘦素刺激呈劑量依賴性(0.01～10.00 nmol/L，60 min)地增加腸道黏蛋白MUC2、MUC3、MUC4的mRNA表達(dá)水平。在大鼠結(jié)腸灌注模型中，瘦素同樣會(huì)上調(diào)MUC2、MUC3、MUC4 mRNA的表達(dá)水平。在人類(lèi)杯狀細(xì)胞HT29-MTX中，瘦素呈劑量依賴性地提高M(jìn)UC2、MUC5AC、MUC4的mRNA表達(dá)水平。通常瘦素結(jié)合瘦素受體(Ob-R)后可能會(huì)觸發(fā)多個(gè)信號(hào)通路，既包括酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)和MAPK通路，也包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路。但瘦素增加黏蛋白的表達(dá)水平主要通過(guò)激活PKC、PI3K和MAPK通路而不是JAK/STAT通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[45]。另外，馮光德[46]研究表明，肉鴨采食自然霉變玉米飼糧(AFB1超標(biāo))后，導(dǎo)致死亡率升高，采食量、增重和料重比降低，飼糧養(yǎng)分表觀消化率提高；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，自然霉變玉米導(dǎo)致的增重下降主要是通過(guò)降低肉鴨的采食量所致，其機(jī)制與血清中瘦素含量的提高和神經(jīng)肽(neuropeptide Y，NPY)含量的降低有關(guān)，證明肉鴨可能通過(guò)提高血清中瘦素的含量并降低血清中神經(jīng)肽的含量來(lái)緩解霉菌毒素的危害。綜上所述，瘦素可能在結(jié)腸黏膜屏障在防御毒素的過(guò)程中扮演重要角色，其可能參與腸道黏蛋白的調(diào)制，從而對(duì)暴露在霉菌毒素下的腸道黏膜屏障起一定的保護(hù)作用。

3 小 結(jié)

腸道與高濃度的霉菌毒素接觸時(shí)會(huì)引起腸道黏膜損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腸道炎癥及癌癥等疾病的發(fā)生。而腸道黏膜屏障的主要組分——腸道黏蛋白在霉菌毒素導(dǎo)致的腸道炎癥及癌癥的作用機(jī)制中具有重要意義。當(dāng)腸道遭受到霉菌毒素的入侵時(shí)，會(huì)發(fā)生腸道杯狀細(xì)胞的改變(包括增生)、腸道黏蛋白分泌的失調(diào)以及腸道黏蛋白O-聚糖結(jié)構(gòu)的改變等現(xiàn)象。而腸道黏蛋白O-聚糖結(jié)構(gòu)的改變與腸道炎癥及相關(guān)癌癥的進(jìn)程密切相關(guān)。通常腸道黏蛋白O-聚糖結(jié)構(gòu)的缺陷會(huì)大大增加自發(fā)性結(jié)腸炎的發(fā)病率。不僅如此，腸道黏蛋白還與其他器官中腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。但就目前來(lái)說(shuō)，霉菌毒素對(duì)腸道黏膜屏障損傷機(jī)制如對(duì)腸道黏蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制的相關(guān)研究還比較少。在今后的研究中，可以將霉菌毒素、細(xì)胞信號(hào)通路、細(xì)胞因子、腸道黏蛋白聯(lián)合起來(lái)，進(jìn)一步闡明霉菌毒素對(duì)腸道黏膜屏障的影響機(jī)制，從而為減少和修復(fù)霉菌毒素引起的腸道損傷提供理論依據(jù)，在從根本上減少生產(chǎn)中由霉菌毒素引起的動(dòng)物腸道炎癥、癌癥及其他相關(guān)疾病發(fā)生率的同時(shí)，也能最大程度地保障人類(lèi)的食品安全。

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