環(huán)孢素A和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性比較：網(wǎng)狀Meta分析

徐 平，何雨荻，于澤銘，羅 凱，謝懷婭，鄒佩美，顧 瀟，王詩蕊，蔡建芳，許 群，李 航，李學(xué)旺

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100005 3中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是臨床最常見的原發(fā)性慢性腎小球疾病之一。新近研究表明，IMN的患病率在逐年增加，其在腎活檢證實(shí)的原發(fā)性腎小球疾病中占40%～50%[1- 2]。IMN在臨床上常表現(xiàn)為腎病綜合征，可出現(xiàn)高凝狀態(tài)及嚴(yán)重的脂代謝紊亂，深靜脈血栓、肺栓塞及心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[2]。若不給予治療，約30%伴有腎病綜合征的IMN患者將在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病[3]。因此，伴腎病綜合征的IMN需要進(jìn)行積極治療。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)發(fā)布的《腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南》，IMN的免疫抑制治療可以選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[4]。目前已有多項(xiàng)研究比較了CTX和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在治療IMN上的優(yōu)劣性，但對(duì)于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑中環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)及他克莫司(tacrolimus，TAC)之間頭對(duì)頭的比較卻很少。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較了CsA和TAC治療IMN的有效性和安全性，以期為IMN治療中的藥物選擇提供參考。

資料和方法

檢索策略依據(jù)PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)[5]，對(duì)公開發(fā)表的中英文隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行檢索。檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為1946年1月1日至2016年12月31日。中文檢索詞為膜性腎病、他克莫司和環(huán)孢素，英文檢索詞為membranous glomerulitis、randomized controlled trial。為避免遺漏，手工篩檢了相關(guān)綜述和薈萃分析的參考文獻(xiàn)。

納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入滿足以下條件的RCT：(1)研究對(duì)象為成年IMN患者；(2)RCT中至少有1組的治療為TAC、CsA單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有以下任何一種情況：(1)繼發(fā)性膜性腎病或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)不屬于所需干預(yù)措施中任何一類的試驗(yàn)；(3)重復(fù)文獻(xiàn)。

數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)定由兩名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取，如存在分歧則通過協(xié)商或第3位獨(dú)立研究者判定。質(zhì)量與偏倚評(píng)估依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0版本的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，利用Revman 5.3 軟件進(jìn)行評(píng)估和繪制偏倚圖。

觀察指標(biāo)療效指標(biāo)包括完全緩解(complete remission，CR) 和總緩解(total remission，TR)。CR指尿蛋白≤0.3 g/24 h、血白蛋白>35 g/L。部分緩解(partial remission，PR)指尿蛋白>0.3 g/24 h，但<3.5 g/24 h且<50%基線值。TR為CR和PR的總和。安全性指標(biāo)包括肝功能損傷、感染、肌酐升高、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。

發(fā)表偏倚評(píng)估對(duì)納入文獻(xiàn)超過10篇的亞組進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，通過觀察漏斗圖是否對(duì)稱并采用Begger秩相關(guān)法和Harbord改良線性回歸法判斷是否存在發(fā)表偏倚。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R 3.3.1軟件中的Meta 4.5.0包進(jìn)行直接Meta分析及Gemtc 0.8.1包進(jìn)行網(wǎng)狀分析，CsA與TAC間的比較采用網(wǎng)狀Meta分析，CsA或TAC與其他治療間的比較采用直接Meta分析；治療間CR、TR及不良反應(yīng)的比較采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR) 及 95%CI進(jìn)行估計(jì)。在直接Meta分析中，若無顯著異質(zhì)性(I2<50%)，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行研究的合并；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，并通過逐篇?jiǎng)h除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析以判定異質(zhì)性來源。通過構(gòu)建貝葉斯框架和蒙特卡羅馬科夫模型(Monte Carlo Markov Chain，MCMC)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，采用一致性模型，模型鏈數(shù)為4，采樣次數(shù)為5000，迭代次數(shù)為20 000，步長(zhǎng)為1；網(wǎng)狀分析納入的節(jié)點(diǎn)包括CTX(或聯(lián)用GC)、TAC(或聯(lián)用激素)、CsA(或聯(lián)用激素)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)(或聯(lián)用激素)、GC[或聯(lián)用安慰劑和腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(renin angiotensin system inhibitor，RASI)]；模型的收斂性通過軌跡圖和密度圖判斷，若軌跡圖中各MCMC鏈重疊面積占鏈波動(dòng)范圍的大部分，肉眼無法識(shí)別單鏈條波動(dòng)，且密度圖呈正態(tài)分布，Bandwidth趨向于零并達(dá)到穩(wěn)定，認(rèn)為模型收斂程度較高。直接和間接比較的一致性分析通過節(jié)點(diǎn)分裂值進(jìn)行，當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為不一致性明顯。

結(jié) 果

文獻(xiàn)篩選結(jié)果對(duì)檢索獲得的所有文獻(xiàn)進(jìn)行查重、閱讀題目、摘要及全文等逐級(jí)篩查后，最終納入分析的研究共有30個(gè)(英文8篇，中文22篇)(圖1)；其中，5項(xiàng)研究為3種治療方式對(duì)比，因此最終共納入的兩兩對(duì)比研究共35項(xiàng)，總計(jì)1733人(表1)。不同治療方案間的網(wǎng)狀關(guān)系圖如圖2所示。

質(zhì)量評(píng)分與偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果納入的RCT總體質(zhì)量偏低，偏倚低風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)超過5項(xiàng)的文章僅有4篇，多數(shù)文章偏倚低風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)數(shù)量為3項(xiàng)(14篇)。超過半數(shù)研究在“分配隱藏”、“雙盲”和“結(jié)果評(píng)估施盲”3項(xiàng)指標(biāo)中評(píng)為偏倚高風(fēng)險(xiǎn)(圖3)。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑與其他治療的比較TAC與CTX間CR率的比較(I2=65%)及TAC與RASI間TR率的比較(I2=60.5%)均存在研究間異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。逐一剔除單項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，前者的異質(zhì)性主要來自Xu等[9]；后者則來自Praga等[12]和周曉云等[32]，隨訪時(shí)間分別是30個(gè)月和12個(gè)月。其他治療間比較，因無顯著研究間異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

IMN:膜性腎??；RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

IMN：idiopathic membranous nephropathy; RCT:randomized controlled trical

圖1文獻(xiàn)檢索策略流程

Fig1Retrieval flow chart of network Meta-analysis

表 1 納入研究的基本資料Table 1 Basic information of included studies

TAC：他克莫司(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；CsA：環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素；CTX：環(huán)磷酰胺(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；GC：糖皮質(zhì)激素(或聯(lián)合安慰劑)；MMF：霉酚酸酯(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；RASI：腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

TAC：tacrolimus (or combined with glucocorticoids)；CsA：cyclosporine A combined with glucocorticoids；CTX：cyclophosphamide (or combined with glucocorticoids)；GC：glucocorticoids(or combined with placebo)；MMF：mycophenolate mofetil (or combined with glucocorticoids)；RASI：renin-angiotensin system inhibitors

TAC：他克莫司(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；CsA：環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素；CTX：環(huán)磷酰胺(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；GC：糖皮質(zhì)激素(或聯(lián)合安慰劑)；MMF：霉酚酸酯(或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)；RASI：腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

TAC：tacrolimus (or combined with glucocorticoids)；CsA：cyclosporine A combined with glucocorticoids；CTX：cyclophosphamide (or combined with glucocorticoids)；GC：glucocorticoids (or combined with placebo)；MMF：mycophenolate mofetil (or combined with glucocorticoids)；RASI：renin-angiotensin system inhibitors

圖2納入研究的治療藥物網(wǎng)狀圖

Fig2Network relations of treatment measures among trials included

與單用GC相比：CsA聯(lián)合激素治療有更高的CR(RR=3.89，95%CI：1.20～12.61，P=0.0182)和TR(RR=2.52，95%CI：1.39～4.57，P=0.0026)；TAC或聯(lián)合激素治療也同樣有著更高的CR(RR=2.11，95%CI：1.15～3.89，P=0.0165)和TR(RR=1.53，95%CI：1.15～2.02，P=0.0031)。

與CTX或聯(lián)合激素治療比較：TAC或聯(lián)合激素治療的CR(RR=1.46，95%CI：1.06～2.00，P=0.0188)及TR(RR=1.19，95%CI：1.07～1.32，P=0.0013)均更高；CsA聯(lián)合激素治療TR更高(RR=1.15，95%CI：1.05～1.27，P=0.0026)。

與MMF或聯(lián)合激素治療比較：TAC有著更高的CR(RR=2.67，95%CI：1.21～5.88，P=0.0150)(只有1個(gè)研究)，CsA有著更高的TR(RR=1.39，95%CI：1.02～1.90，P=0.0388)。

其余治療間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4、5)。

TAC和CsA療效的比較網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，CsA和TAC比較，無論是CR率(RR=0.98，95%CI：0.70～1.40)還是TR率(RR=1.00，95%CI：0.90～1.20)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TAC與CsA亞組的節(jié)點(diǎn)分裂值大于0.05，說明網(wǎng)狀Meta分析得到的間接對(duì)比結(jié)果與直接對(duì)比一致，結(jié)果具有可靠性(圖4、5)。

進(jìn)行收斂分析可以發(fā)現(xiàn)各條MCM鏈從起始部分已達(dá)到穩(wěn)定融合，并在后續(xù)的計(jì)算中肉眼不能識(shí)別單鏈條的波動(dòng)，因此收斂程度較高。而密度圖圖形呈正態(tài)分布，Bandwidth趨向于零(并達(dá)到穩(wěn)定)，同樣表明該網(wǎng)狀分析模型收斂程度較好。

不良反應(yīng)分析納入的文獻(xiàn)中，共有21篇詳細(xì)報(bào)道了試驗(yàn)中出現(xiàn)各項(xiàng)不良反應(yīng)的人數(shù)。對(duì)部分可進(jìn)行網(wǎng)狀分析的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與TAC相比，CsA在肝功能受損(RR=1.40，95%CI：0.52～4.00)、感染(RR=0.75，95%CI：0.18～3.10)、血糖異常(RR=1.40，95%CI：0.03～70.00)、脫發(fā)(RR=3.40，95%CI：0.42～32.00)、胃腸道癥狀(RR=2.10，95%CI：0.36～28.00)事件上的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。由于血壓升高、腎毒性等不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不足，未能進(jìn)行網(wǎng)狀分析。

出版偏倚分析Begger法及Harbord法檢驗(yàn)顯示，CsA和CTX比較的研究間(P=0.243及P=0.605)以及TAC和CTX比較的研究間(P=0.171及P=0.751)都不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)表偏倚(圖7)。

敏感性分析和一致性分析在納入的35個(gè)臨床試驗(yàn)中，通過逐條剔除單項(xiàng)試驗(yàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除前文提及的TAC比CTX亞組的Xu等[9]和TAC比RASI亞組的Praga等[12]和周曉云等[32]兩篇文獻(xiàn)外，其余亞組剔除后分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。節(jié)點(diǎn)分裂值分析發(fā)現(xiàn)大部分藥物對(duì)比的P值大于0.05，顯示良好的一致性。

討 論

本研究經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，CsA和TAC單用或聯(lián)合GC治療成人IMN時(shí)腎病的緩解率優(yōu)于單用GC，而不劣于GC聯(lián)合CTX治療。最近發(fā)表的另一篇Meta分析也得出了類似的結(jié)論[36]。因此，恰如2012年KDIGO的慢性腎小球腎炎指南指出的，CsA和TAC都是IMN治療的重要選擇[4]。

CsA和TAC同屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，但在腎移植患者中兩者療效和不良反應(yīng)卻不盡相同：TAC在防止急性排異上顯著優(yōu)于CsA，但更易出現(xiàn)新發(fā)糖尿病[37]。

圖3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)表

Fig3The risk of bias in the study

在IMN的治療上，目前僅有的CsA和TAC直接比較的RCT并未發(fā)現(xiàn)兩者療效的差異，但該研究樣本量小(n=42)，結(jié)果的可靠性有待商榷。本研究采用網(wǎng)狀Meta綜合了上述研究中CsA和TAC的直接比較以及另29項(xiàng)RCT間CsA和TAC的間接比較，彌補(bǔ)了已有直接比較研究樣本量小的缺陷，結(jié)果應(yīng)該有著更大的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，治療IMN時(shí)，CsA和TAC在腎病CR率和TR率相當(dāng)；且兩者的肝功能損害、感染及胃腸道癥狀等常見不良反應(yīng)亦無顯著差異。該結(jié)果對(duì)于IMN治療中免疫抑制方案的選擇有著重要的參考意義：對(duì)于不適于或不愿意使用CTX的IMN患者，因TAC的價(jià)格遠(yuǎn)高于CsA，若以CsA作為初始免疫抑制比TAC有著更好的效價(jià)比。當(dāng)然，本研究中納入的RCT多為初治患者，對(duì)于CTX治療無效或未完全緩解的IMN患者，CsA和TAC作為補(bǔ)救治療孰優(yōu)孰劣尚未知。

本研究存在以下不足：(1)納入RCT的質(zhì)量總體偏低，且研究間存在一定異質(zhì)性，包括隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一及用藥方案不統(tǒng)一等，都可能影響結(jié)果的可靠性。為此，我們做了敏感性分析，剔除任一RCT后對(duì)結(jié)果影響不大，說明結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。(2)納入的RCT對(duì)于不良反應(yīng)的記錄不清、不全或標(biāo)準(zhǔn)不一，這對(duì)不良反應(yīng)的比較帶來了困難也影響了其可靠性，對(duì)于臨床關(guān)注的藥物導(dǎo)致的腎功能損害尤其如此。(3)間接比較方法學(xué)上固有的缺陷以及因篇幅受限，網(wǎng)狀分析時(shí)只納入了一級(jí)間接比較(CsA-藥物A-TAC)而舍棄了證據(jù)級(jí)相對(duì)弱的二級(jí)或以上(如CsA-藥物A-…-TAC)的間接比較，這都可能影響結(jié)果的可靠性。正因?yàn)橐陨先毕?，本研究結(jié)果需要大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的RCT確證。

圖4完全緩解的直接和網(wǎng)狀Meta分析

Fig4Direct and network Meta-analysis of complete remission

綜上，本研究結(jié)果顯示，CsA和TAC在治療成人IMN時(shí)療效與多種不良反應(yīng)大致相當(dāng)。但因納入研究的缺陷，該結(jié)果需要高質(zhì)量的RCT確證。

圖5總緩解的直接和網(wǎng)狀Meta分析

Fig5Direct and network Meta-analysis of total remission

圖6CsA對(duì)比TAC不良反應(yīng)的網(wǎng)狀Meta分析

Fig6Network meta-analysis of adverse-events of CsA versus TAC

圖7CsA比CTX組和TAC比CTX組的漏斗圖

Fig7Funnel plots of subgroup CsAvs.CTX and subgroup TACvs.CTX

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