兒童靜脈畸形診療研究進(jìn)展

徐文嬋，劉珍銀 綜述 張 靖 審校

臨床上靜脈畸形多見于兒童與青少年，發(fā)病率為1∶5000～10 000，約40%發(fā)生于頭頸部，絕大多數(shù)為散發(fā)，以口腔、氣道和肌肉內(nèi)多見[1]。Hassanein等[2]指出靜脈畸形雖然出生時(shí)即可出現(xiàn)，但在臨床上通常是到兒童或者青少年時(shí)期出現(xiàn)因病灶增大導(dǎo)致外觀改變以及癥狀明顯而就診。Mulliken和Ezana Azene[3]也指出靜脈畸形病灶隨著患者年齡增長而成比例地逐漸增大，從而壓迫或侵犯周圍的組織器官而造成多種癥狀，如影響美觀、疼痛、出血、潰瘍、感染、肌肉痙攣甚至呼吸困難、窒息等。因此，最終大多數(shù)的靜脈畸形都需積極治療。目前應(yīng)用于臨床的治療方法很多，但國際上仍沒有制定出標(biāo)準(zhǔn)的治療指南可供參考，Horbach等[4]認(rèn)為靜脈畸形采用的治療方法通常是個(gè)體化的，根據(jù)病灶的類型、大小、部位以及相關(guān)癥狀的不同而不同。筆者對國內(nèi)外1982～2017年相關(guān)文獻(xiàn)與診治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜述。

1 靜脈畸形病理、鑒別診斷、臨床表現(xiàn)及分型

靜脈畸形(venous malformation,VM)是兒童最常見的低流量脈管畸形，脈管畸形是一種良性病變，是淋巴管、靜脈、動(dòng)靜脈、毛細(xì)管在胚胎時(shí)期發(fā)育異常的結(jié)果，必須要和以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為特點(diǎn)的血管瘤區(qū)分開[4]。GeraldM[5]指出VM約占脈管畸形50%，新生兒預(yù)計(jì)發(fā)病率1∶5000～10 000，患病率約為3%，其中絕大部分是周圍靜脈畸形(PVM)。VM通常發(fā)現(xiàn)于出生時(shí)，體表可見，也可發(fā)生在深部，表淺者顏色常呈青紫色，隆起或不隆起皮膚，病灶會(huì)隨著患者年齡增長而成比例地逐漸增大，而血管瘤多發(fā)現(xiàn)于出生時(shí)或出生后不久，多呈鮮紅色或透出藍(lán)色并且有特殊的三期表現(xiàn)：增長期，穩(wěn)定期，消退期。 TIE2受體突變導(dǎo)致平滑肌組織的缺陷可能是VM的主要組織病理變化。在組織學(xué)上，畸形靜脈是由無數(shù)個(gè)大小不等、形狀不一、如海綿狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)襯扁平的薄層內(nèi)皮細(xì)胞層的擴(kuò)張迂曲的小靜脈血竇組成，管壁血管平滑肌細(xì)胞(SMC)稀少并呈斑片狀分布[6]，竇腔內(nèi)血栓可鈣化形成特征性靜脈石，位置表淺的VM有時(shí)體表捫及活動(dòng)的靜脈石，可明顯與血管瘤區(qū)分。此外，Kolokythas[7]文中提到的玻片壓診法就是將一塊玻璃薄板按壓在病灶處，若觀察到病灶處的藍(lán)色或者深紫色變白，說明血液可以從畸形靜脈中排空，從而有助于與壓之不褪色的血管瘤相區(qū)別; 體格檢查中若是有明顯可以感知的震顫或者雜音，則通常是高流量的脈管畸形疾病，從而可以排除VM。目前VM多采用的是根據(jù)病灶回流靜脈影像學(xué)特點(diǎn)所做的Puig’s分型：Ⅰ型-為孤立的畸形靜脈團(tuán)，無引流靜脈；Ⅱ型-畸形靜脈團(tuán)引流入正常靜脈；Ⅲ型-畸形靜脈團(tuán)引流入發(fā)育異常的靜脈；Ⅳ型-發(fā)育不良性靜脈擴(kuò)張。

2 靜脈畸形影像學(xué)表現(xiàn)

超聲、CT、MRI均能不同程度幫助區(qū)分不同類型的VM，評估病灶的范圍以及與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，從而輔助臨床制定合適的治療方案。而數(shù)字剪影血管造影(DSA)因創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、患者比較痛苦、需使用大量造影劑以及長時(shí)間暴露于放射野等不足,所以一般多用于治療過程中，而不作為此類血管病變的首選診斷方法。有研究表明，在超聲上80%的VM患者會(huì)出現(xiàn)可被壓縮的病變及特異的低回聲區(qū)，特征性靜脈石則表現(xiàn)為強(qiáng)回聲。羅曉莉等[8]認(rèn)為超聲與彩超可明確病灶處管腔的血液回流，是明確低流速VM的首選檢查。有文獻(xiàn)指出VM在MRIT1 加權(quán)像上表現(xiàn)為中等信號強(qiáng)度的實(shí)體團(tuán)塊，T2加權(quán)像上呈高信號、較均勻的團(tuán)塊影，壓脂亦為高信號，MRI上可以清楚的辨別病灶的范圍，以及與鄰近重要器官及大血管的關(guān)系，能避免未成年的患者接受過多不必要的輻射，因此認(rèn)為MRI是確定VM范圍和輔助制訂治療方案的首選檢查手段[7-9]。大面積VM常伴有靜脈石，在CT 上顯示較好，為散在的高密度鈣化影；在MRI 上表現(xiàn)為T1 加權(quán)像及T2 加權(quán)像上的低信號區(qū)。Thawait S K[10]在文中也提到VM在MRI中特征性的表現(xiàn)是靜脈石的形成，且畸形靜脈在MRA中靜脈期有強(qiáng)化。有文獻(xiàn)報(bào)道是由于VM發(fā)病時(shí)間較長，病變持續(xù)膨大，血流淤滯等原因?qū)е卵ɑ蜢o脈石的形成[11]。Zhu等[12]的研究則第一次指出靜脈畸形患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境內(nèi)的微粒(microparticles，MP)改變可能與靜脈畸形病灶中的血栓形成有關(guān)，這將有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 靜脈畸形的治療

3.1 主要治療方法比較 包括手術(shù)治療、硬化治療、激光治療、冷凍治療、射頻消融等，這些方法有各自的優(yōu)點(diǎn)，但也有一定的局限性。局限型、非美觀部位的靜脈畸形，可采用手術(shù)切除[13]。鄭家偉等[9]指出目前多數(shù)情況下，手術(shù)治療只是輔助治療方法，主要目的是改善外形和功能，病變范圍廣泛時(shí)，可在注射硬化劑后待病灶體積縮小行部分切除，以矯正外形。文獻(xiàn)[14]也在研究中指出外科切除是一種治療靜脈畸形的傳統(tǒng)方式，然而因?yàn)槭中g(shù)切除很少能完成得很徹底，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，因此，作為一種微創(chuàng)的治療方式—經(jīng)皮硬化治療，中期療效顯著，已經(jīng)漸漸取代手術(shù)切除而成為主要的治療方式；激光治療可分為淺表激光與侵入性激光凝固技術(shù),Liu等[15]在彩超引導(dǎo)下，采用VM內(nèi)半導(dǎo)體激光治療VM患者164例，認(rèn)為這種方法簡單易行，定位準(zhǔn)確，是相對安全有效的治療方式。而邱勝達(dá)等[16]則認(rèn)為對于深部的靜脈畸形，如腮腺、咬肌區(qū)，激光則會(huì)被皮膚吸收而穿透力不足，如增加功率會(huì)損傷皮膚，產(chǎn)生大量瘢痕，并不能作為一線治療方式。

Gerald等[5]指出在眾多治療血管畸形的方法中，經(jīng)皮硬化療法已經(jīng)成為一線治療方法。硬化治療靜脈畸形的原理是將硬化劑直接注入病變血管內(nèi)，通過其化學(xué)刺激作用造成局部血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而發(fā)生血栓、內(nèi)皮剝落和膠原纖維皺縮，使血管閉塞最終轉(zhuǎn)化為纖維條索，從而達(dá)到去除病變血管的治療過程。文獻(xiàn)[17]的研究顯示Ⅰ、Ⅱ型靜脈畸形經(jīng)皮硬化治療的效果最好；而Ⅲ型、Ⅳ型靜脈畸形的治療因?yàn)樾枰髣┝康挠不瘎┮约坝不瘎┑臐B出而引起副作用所冒的風(fēng)險(xiǎn)更大[18]。

3.2 介入治療硬化劑選擇 目前應(yīng)用于介入治療的硬化劑療效顯著，種類繁多，然而不同的硬化劑的硬化效果不盡相同。(1)乙醇，Kolokythas A與Yajing Qiu等[7, 14]的研究中均指出乙醇是最有效但毒性最大的硬化劑，最有可能出現(xiàn)硬化治療引起的大多數(shù)并發(fā)癥和不良反應(yīng)，用乙醇作為強(qiáng)效硬化劑與其他硬化劑治療靜脈畸形的病人相比，出現(xiàn)鄰近皮膚、神經(jīng)、肌肉損傷的概率要高，且全部出現(xiàn)腫脹、疼痛。因此使用乙醇作為硬化劑時(shí)對操作醫(yī)師要求較高，并且要嚴(yán)格監(jiān)測各種可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。(2)博來霉素，博來霉素是一種細(xì)胞毒素，為廣譜抗腫瘤藥，不僅具有細(xì)胞毒性，應(yīng)用于脈管畸形中也可引起病灶局部硬化從而達(dá)到較好的治療效果[19, 20]。博來霉素A2、博來霉素A5(平陽霉素)，在臨床上尤其是中國應(yīng)用已有較長時(shí)間[21, 22]。Horbach等[5]研究指出博來霉素硬化治療脈管畸形引起的不良反應(yīng)率與其他硬化劑比較，明顯降低。Renbing Jia等[23-33]研究表明根據(jù)影像以及臨床的ORR值判斷博來霉素硬化治療頭頸部靜脈畸形有效率介于65%～100%。而文獻(xiàn)中也提及博來霉素的毒性對皮膚的副作用包括色素沉著、雷氏現(xiàn)象及條狀紅疹等[34]。Faheem[35]指出博來霉素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是肺纖維化，常發(fā)生在全身累積劑量≥400 U或5 U/kg。正是因?yàn)槭褂貌﹣砻顾匾鸱闻K、腎臟疾病具有高風(fēng)險(xiǎn)性，所以術(shù)后要嚴(yán)密監(jiān)測患者的肺臟、腎臟功能。硬化治療后必須采取嚴(yán)密監(jiān)測，尤其是當(dāng)病灶接近呼吸道及舌部(預(yù)防硬化治療后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重水腫壓迫呼吸道引起窒息)[7]。Eivazi B等[36]的研究也表明患者的累積劑量不應(yīng)超過400 mg，肺臟、腎臟疾病為禁忌癥。Gustav Andreisek M D N P. MR等[37-39]也表明，術(shù)后要嚴(yán)密監(jiān)測病人的情況，必要時(shí)行氣管插管維持一晚，防止出現(xiàn)因呼吸道損傷引起的嚴(yán)重并發(fā)癥。(3)西羅莫司，Triana P等[40]的研究表明西羅莫司已經(jīng)成為對其他治療方式不敏感的脈管畸形的患者可以選擇的一種新治療方案。此外，西羅莫司對治療藍(lán)色橡皮皰樣痣綜合征(一種特殊類型的靜脈畸形)安全有效[41]。但Triana P[40]還指出，目前西羅莫司的使用劑量與使用時(shí)間尚未得到一致確定，還需進(jìn)一步研究確定。(4)聚多卡醇，有報(bào)道聚多卡醇硬化治療靜脈畸形的療效不及乙醇，但是報(bào)道的副作用少、病人更能耐受[42]。也有報(bào)道雖然聚多卡醇用于治療脈管畸形的證據(jù)力度稍弱，但是在頭頸部脈管畸形治療中成功率可高達(dá)90%[42]。(5)十四烷基硫酸鈉(STS)，STS(sodium tetradecyl sulfate)是一種長鏈脂肪酸，作為硬化劑已經(jīng)使用了60余年，具有可靠的安全性與有效性，其治療的平均成功率是86%，療效好，但易復(fù)發(fā)，硬化治療后仍需配合手術(shù)切除病灶[16]。

3.3 介入硬化治療療效相關(guān)因素 硬化劑治療效果與病灶大小、血液流速、硬化劑種類以及質(zhì)量、濃度及在病變內(nèi)的滯留時(shí)間等密切相關(guān)。如面積廣泛的VM側(cè)枝血管較多，因此硬化劑注射次數(shù)增多，術(shù)后可能復(fù)發(fā)；病灶局部血流較快時(shí)，硬化劑停留時(shí)間較短，效果不佳。硬化劑種類不同時(shí)，如無水乙醇是公認(rèn)的強(qiáng)效硬化劑，治療各部位的VM效果明顯，但因其具有引起嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性，包括組織壞死、周圍神經(jīng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心臟停搏和癲癇發(fā)作等，所以對手術(shù)操作者熟練程度要求極高，術(shù)后也要密切關(guān)注患者的生命體征。

目前，結(jié)合靜脈畸形的臨床表現(xiàn)及先進(jìn)的影像檢查，靜脈畸形的診斷已比較明確，而大量研究表明絕大多數(shù)的靜脈畸形均需積極治療，與手術(shù)切除及其他治療方式相比，作為一線的治療方式—硬化劑栓塞治療靜脈畸形有以下一些優(yōu)點(diǎn)：(1)適用于病變范圍廣泛、手術(shù)不易徹底切除的病變。(2)皮膚創(chuàng)口小，損傷小，不遺留明顯瘢痕。(3)不良反應(yīng)較少，可明顯減輕疼痛，縮小VM體積，無嚴(yán)重并發(fā)癥，效果持久。然而硬化劑治療效果與多種因素密切相關(guān)，但是目前關(guān)于這方面的問題國內(nèi)外學(xué)者尚未得出定論，有望在將來的研究中得到進(jìn)一步落實(shí)。

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