炎癥性腸病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究進(jìn)展*

李紅艷 王婧穎 唐彤宇

吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科(130002)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因未明的腸道非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。IBD的腸外表現(xiàn)發(fā)生率高，主要累及皮膚、肌肉骨骼、肝膽胰系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，且可能先于胃腸道癥狀發(fā)生。IBD的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)生率低，國(guó)內(nèi)系統(tǒng)性研究較少見，部分并發(fā)癥可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，影響患者的生活質(zhì)量。本文就IBD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究進(jìn)展作一綜述。

一、IBD與周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy,PN)

PN為最常見的IBD神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但目前尚缺乏PN在IBD中發(fā)病率的系統(tǒng)性研究，發(fā)生率可能為 0～39%[1]。

IBD引起的PN通常分為以下幾種：①相關(guān)藥物導(dǎo)致的PN。如甲硝唑可引起感覺性多發(fā)神經(jīng)病，但尚有爭(zhēng)議，原因在于甲硝唑的神經(jīng)毒性作用至今未明。有研究表明甲硝唑攝入<800 mg/d的IBD患者PN發(fā)生率與對(duì)照組無明顯差異；但有研究表明攝入超過1.5 g/d甲硝唑且療程超過 30 d可提高PN發(fā)生率，隨著甲硝唑的停用PN會(huì)有所好轉(zhuǎn)，但有延遲性。環(huán)孢素導(dǎo)致的PN癥狀多輕微且可逆。一些生物制劑如腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑亦可引起PN，如英夫利西單抗可引起吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生，其機(jī)制至今未明確，多與T細(xì)胞和體液免疫對(duì)外周神經(jīng)髓鞘的攻擊以及血管炎引起的神經(jīng)缺血和抑制軸突支持信號(hào)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，CD患者接受英夫利西單抗治療后，可發(fā)生多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，患者出現(xiàn)不對(duì)稱性進(jìn)行性無力以及神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯[2]。此外，TNF拮抗劑還可導(dǎo)致米勒-費(fèi)希爾綜合征、小纖維神經(jīng)病變、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、軸突感覺神經(jīng)病變等[3]。② IBD腸道功能紊亂造成的吸收不良引發(fā)的PN，如維生素B12、維生素E或葉酸缺乏造成的感覺性軸突多神經(jīng)病，維生素B1缺乏造成的感覺運(yùn)動(dòng)性軸突多神經(jīng)病。③非藥物或營(yíng)養(yǎng)缺失造成的PN，即與IBD發(fā)生直接相關(guān)的PN。一項(xiàng)回顧性研究[4]對(duì)CD患者的腓腸神經(jīng)活檢標(biāo)本進(jìn)行分析，在排除由維生素缺乏、糖尿病以及相關(guān)藥物等其他因素導(dǎo)致的病例后，發(fā)現(xiàn)所有患者均存在遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病變，組織病理學(xué)示不同程度的脫髓鞘和軸索變性。另一項(xiàng)研究[5]對(duì)103例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的CD患者行定量感覺檢查，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)熱度、機(jī)械性疼痛和振動(dòng)刺激的感覺較健康對(duì)照組明顯缺失，嚴(yán)重懷疑為小纖維神經(jīng)病變，但皮膚活檢未能得到證實(shí)。Babali等[6]未能在45例無癥狀I(lǐng)BD患者中發(fā)現(xiàn)PN。Gondim Fde等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，16%的UC和17%的CD患者發(fā)生PN，主要為受壓性神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變和大纖維神經(jīng)病變。

二、IBD與腦血管類疾病

IBD與血栓形成的關(guān)系較為密切，可能為血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。深靜脈血栓和肺栓塞在IBD患者中更為常見，而腦血管意外罕見，其中較為常見的為腦梗死、短暫性腦缺血、腦靜脈血栓形成。IBD引發(fā)血栓栓塞的機(jī)制至今未明，可能與先天與后天因素相互作用有關(guān)。凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、纖溶酶原激活物抑制物Ⅰ型基因突變可能為IBD血栓形成的促進(jìn)因素，但未得到研究證實(shí)。與高凝狀態(tài)有關(guān)的凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原、血管假性血友病因子等在IBD患者中高表達(dá)。而纖維蛋白溶解途徑的一些重要物質(zhì)如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、組織因子途徑抑制物等的表達(dá)明顯下降。有研究[8]認(rèn)為任何年齡和性別的IBD患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)均較健康人群升高，發(fā)生率為正常健康人群的2～4倍。一項(xiàng)meta分析表明女性和年輕IBD患者的缺血或出血性中風(fēng)以及短暫性腦缺血發(fā)生率較正常人群顯著提高，但中風(fēng)影響的區(qū)域傾向性至今未明[9]。Kristensen等[10]對(duì)24 499例新發(fā)IBD患者進(jìn)行長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期患者動(dòng)脈和靜脈血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)較正常對(duì)照組提升了兩倍，包括心肌梗死、中風(fēng)等，但緩解期患者無明顯升高。Huang等[11]發(fā)現(xiàn)，18 392例IBD患者的缺血性中風(fēng)發(fā)生率為健康人群組的1.12倍，其中CD的發(fā)生率更高，且與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道了6例IBD患者并發(fā)腦靜脈血栓數(shù)個(gè)月后，凝血因子Ⅷ仍處于高活性狀態(tài)，故建議活動(dòng)期IBD患者應(yīng)實(shí)施預(yù)防性抗凝治療[12]。

IBD腦血管病的發(fā)生可能與TNF拮抗劑有關(guān)。Karmiris等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，19例IBD患者接受TNF拮抗劑治療后發(fā)生中風(fēng)，平均發(fā)病時(shí)間為TNF拮抗劑應(yīng)用后的11.8個(gè)月；11例患者在神經(jīng)功能恢復(fù)后繼續(xù)應(yīng)用TNF拮抗劑，未再發(fā)中風(fēng)或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但疾病活動(dòng)性、吸煙等均可影響中風(fēng)的發(fā)生，故研究結(jié)論需進(jìn)一步證實(shí)。

三、IBD與脫髓鞘類疾病

IBD患者可并發(fā)中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，但臨床上并不常見，現(xiàn)有文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道或回顧性分析，因此確切的發(fā)病率和患病率目前尚未完全清楚。多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)為一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理改變的自身免疫性疾病。IBD引發(fā)MS的病理機(jī)制尚未明確，可能與異常促炎活性的功能性T細(xì)胞亞群干擾Th17細(xì)胞亞群的正常功能有關(guān)。Dobson等[14]的meta分析發(fā)現(xiàn)，MS患者罹患UC或其他自身免疫性疾病(不包括CD)的風(fēng)險(xiǎn)更高，但MS患者親屬中無此關(guān)聯(lián)；與正常對(duì)照組相比，CD患者T2相腦白質(zhì)脫髓鞘發(fā)生率明顯增高，且其中20%的患者應(yīng)用過TNF拮抗劑。有研究認(rèn)為IBD與MS可能為共存關(guān)系，患者腦脊液中顯示3型寡克隆帶，提示患者極有可能發(fā)生MS或其他腸外表現(xiàn)[15]。目前多數(shù)研究無法判斷CD與MS出現(xiàn)的時(shí)間順序，比較極端的觀點(diǎn)甚至認(rèn)為MS與IBD是“一枚硬幣的兩個(gè)側(cè)面”，即認(rèn)為其為同一種非特異性自身免疫病的不同表現(xiàn)。

TNF拮抗劑的應(yīng)用也是IBD患者脫髓鞘的重要原因，但機(jī)制未明。TNF受體(TNF receptors,TNFR)1與MS惡化有關(guān)，TNFR2與髓鞘再生有關(guān)，英夫利西單抗的應(yīng)用打破了TNF-α與其受體之間的平衡，可能引發(fā)脫髓鞘改變。一項(xiàng)法國(guó)的全國(guó)普查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TNF-α拮抗劑后可導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘類病變，其中周圍神經(jīng)累及更為常見，且25%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及者停止應(yīng)用TNF-α拮抗劑后仍然發(fā)展為MS[16]。據(jù)報(bào)道，依那西普治療銀屑病后患者可發(fā)生MS[17]。盡管所有TNF拮抗劑的作用原理相似，但依那西普在我國(guó)用于IBD的治療并不常見，用藥時(shí)應(yīng)予以注意。

吉蘭-巴雷綜合征及其變異型米勒-費(fèi)希爾綜合征為最常見的周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，其是一組急性或亞急性雙側(cè)對(duì)稱性、四肢遲緩性癱瘓的疾病。有報(bào)道顯示，1例57歲男性在運(yùn)用阿達(dá)木單抗長(zhǎng)達(dá)7年后發(fā)生吉蘭-巴雷綜合征，原因可能為阿達(dá)木單抗長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞功能的改變，從而使自體免疫應(yīng)答增強(qiáng)所致[18]。但有學(xué)者認(rèn)為TNF拮抗劑并不能直接引發(fā)吉蘭-巴雷綜合征，而是通過增加感染率來實(shí)現(xiàn)的[19]，病毒和細(xì)菌感染是2/3的吉蘭-巴雷綜合征的病因。

但TNF拮抗劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的影響并非是絕對(duì)的。一項(xiàng)研究[20]對(duì)一級(jí)親屬患有MS的銀屑病患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑的安全性進(jìn)行探討，結(jié)果顯示相對(duì)一級(jí)親屬而言，這類患者應(yīng)用TNF-α后發(fā)生MS的可能性明顯降低，說明TNF-α并不是某些具有MS易感性(如MS家族病史)患者的禁忌證，其對(duì)MS發(fā)生、發(fā)展的作用有待進(jìn)一步探討。一項(xiàng)回顧性研究[21]發(fā)現(xiàn)，成年IBD患者應(yīng)用TNF拮抗劑后與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘性疾病的發(fā)生無關(guān)。

四、IBD與其他疾病

IBD患者并發(fā)癲癇偶有報(bào)道，兩者的關(guān)系仍無明確結(jié)論，多數(shù)因IBD導(dǎo)致的吸收不良造成的低鎂血癥或某些腦血管病變而繼發(fā)癲癇。有文獻(xiàn)報(bào)道了IBD合并先天性腦發(fā)育性靜脈異常(developmental venous anomalies,DVAs)的患者，DVAs始于胚胎發(fā)育時(shí)期，通常情況下無明顯異常臨床癥狀。但該患者出現(xiàn)了由DVAs形成血栓引發(fā)的新的癲癇發(fā)作和顱內(nèi)出血，在口服抗凝藥治療后痊愈[22]。目前尚未見IBD直接誘發(fā)癲癇的報(bào)道。

不寧腿綜合征(restless leg syndrome,RLS)是多發(fā)生于夜間睡眠時(shí)強(qiáng)迫性雙下肢不停運(yùn)動(dòng)的疾病，可嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn)RLS在CD患者中的發(fā)病率顯著高于正常對(duì)照組，且CD嚴(yán)重程度與RLS的發(fā)病存在相關(guān)性。RLS的發(fā)生可能與CD導(dǎo)致的鐵吸收障礙、促炎因子過度釋放以及腸道致病性微生物過度繁殖有關(guān)。

典型偏頭痛為IBD患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但其與IBD的關(guān)系至今未明，可能與系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，這也正是IBD可能的發(fā)病原因之一。Chehel Cheraghi等[24]發(fā)現(xiàn)，IBD患者的偏頭痛發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組。雖然IBD患者的偏頭痛發(fā)生率較高，且在一定程度上影響了工作和學(xué)習(xí)，尤其是先兆性偏頭痛是女性缺血性中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前重視程度仍較低。

自體免疫性感音神經(jīng)性耳聾是IBD的另一種腸外表現(xiàn)，通常呈雙側(cè)漸進(jìn)性，與IBD自體免疫混亂有關(guān)，如未得到及時(shí)治療，常出現(xiàn)永久性完全性失聰。Wengrower等[25]的長(zhǎng)達(dá)三年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，38%的IBD患者伴隨不同程度的聽力損害，顯著高于健康對(duì)照組(14%)，聽力損害在40歲以上患者中更常見。

五、IBD的治療藥物與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

環(huán)孢素作為一種常用的免疫抑制劑，常用于治療中-重度尤其是糖皮質(zhì)激素?zé)o效的IBD患者。但環(huán)孢素的神經(jīng)毒性較強(qiáng)，甚至可導(dǎo)致后部白質(zhì)腦病綜合征。其可能的機(jī)制為環(huán)孢素通過腎毒性作用導(dǎo)致液體潴留以及腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致高血壓，由于大腦后部主要受椎基底動(dòng)脈供血，交感神經(jīng)分布數(shù)量少，調(diào)控能力差，故容易受到高血壓的影響，導(dǎo)致腦水腫。環(huán)孢素還能引起鎂離子內(nèi)流，造成低鎂血癥，引發(fā)腦血管痙攣以及癲癇發(fā)作。Yafour等[26]報(bào)道了一例接受骨髓移植的再生障礙性貧血患者運(yùn)用環(huán)孢素治療2 d后，出現(xiàn)血壓升高、眩暈、嘔吐、視力障礙等典型臨床癥狀，后行MRI確診為不典型雙側(cè)腦干孤立的后部白質(zhì)腦病綜合征，停藥48 h后臨床癥狀開始改善，停藥兩周后MRI改變消失。Chen等[27]的研究表明環(huán)孢素能引起急性腦病綜合征和癲癇，尤其在6歲以下兒童，更容易引發(fā)癲癇大發(fā)作和長(zhǎng)期腦部后遺癥。此外，環(huán)孢素還可引發(fā)頭痛、輕而廣泛的姿勢(shì)性震顫、四肢輕癱、小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙等。

近年甲氨蝶呤被用于治療激素依賴或抵抗的IBD患者，能顯著減低激素用量，減少激素的不良反應(yīng)。甲氨蝶呤主要可引起白質(zhì)腦病，與其抗代謝機(jī)制有關(guān)。甲氨蝶呤通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶從而阻礙神經(jīng)纖維蛋白的合成，干擾同型半胱氨酸以及生物喋呤的代謝通路而直接損傷神經(jīng)元，從而引發(fā)白質(zhì)損害。國(guó)內(nèi)徐基昕等[28]報(bào)道了兩例甲氨蝶呤治療兒童白血病導(dǎo)致白質(zhì)腦病的病例，表現(xiàn)為行為以及認(rèn)知改變，還可存在頭痛或視力下降等不典型改變，通常為一過性，以亞葉酸鈣治療后常好轉(zhuǎn)且不影響后續(xù)甲氨蝶呤的應(yīng)用。但對(duì)甲氨蝶呤治療IBD導(dǎo)致白質(zhì)損害后的應(yīng)用，目前仍不明確。

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，因具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用而被用于IBD的治療，尤其對(duì)難治性CD有一定的療效。沙利度胺最常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)為PN，其次為腦血管事件、嗜睡、鎮(zhèn)靜、精神錯(cuò)亂，抑郁偶有發(fā)生。沙利度胺導(dǎo)致PN的機(jī)制目前尚不完全明確，但其能提高機(jī)體血漿內(nèi)皮素-1和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白水平，這兩種物質(zhì)與內(nèi)皮損傷和血管收縮密切相關(guān)，故可能與血栓形成有關(guān)。Svetlana Balkanov等[29]給予80例多發(fā)性骨髓瘤患者沙利度胺治療，結(jié)果顯示21例患者發(fā)生PN，8例深靜脈血栓。關(guān)于沙利度胺與腦部血管血栓形成的關(guān)系，有學(xué)者認(rèn)為與原發(fā)病有關(guān)，單獨(dú)運(yùn)用沙利度胺并不增加腦血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但有些學(xué)者并不認(rèn)同，目前尚無明確結(jié)論。

六、結(jié)語

國(guó)內(nèi)目前對(duì)于IBD的腸外表現(xiàn)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)尚不足。許多臨床醫(yī)師認(rèn)為其發(fā)病率低，通常為神經(jīng)系統(tǒng)一過性或可逆性病變，容易忽視。建議消化科醫(yī)師對(duì)某些不可解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀予以重視，積極行相關(guān)檢查，并與神經(jīng)科醫(yī)師合作給予相關(guān)治療。尤其對(duì)于某些不可逆性疾病，如腦血管病變、感音神經(jīng)性耳聾，最初診斷IBD時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問和觀察，如發(fā)現(xiàn)可疑因素(如家族史或其他易感因素)，必要時(shí)應(yīng)行頭部核磁等相關(guān)檢查，以判斷是否需預(yù)防性用藥。TNF拮抗劑的使用更應(yīng)注意，盡管在臨床上由于費(fèi)用問題而不會(huì)在應(yīng)用TNF拮抗劑前行神經(jīng)系統(tǒng)MRI、腦電圖或肌電圖等檢查，但必要的全面神經(jīng)系統(tǒng)查體以及各種認(rèn)知調(diào)查問卷仍是必要的。