淫羊藿性激素樣作用文獻(xiàn)分析及藥物開發(fā)展望

李彥榮 ，朱愛軍，趙 晶，趙小紅 ，王 莉

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

淫羊藿別名仙靈脾，為小檗科多年生草本植物淫羊藿的干燥葉，性溫，味辛、甘，歸肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕、止咳平喘的作用，常用于腎陽(yáng)虛衰、陽(yáng)痿尿頻、筋骨痿軟、腰膝無(wú)力、風(fēng)濕痹痛、肢體麻木等癥的治療[1]。淫羊藿始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》稱其有“益精氣，堅(jiān)筋骨，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)心力”之功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為其有“主陰痿絕傷，莖中痛，利小便，益氣力，強(qiáng)志”之功效。《本草備要》記載其有“補(bǔ)命門，益精氣，堅(jiān)筋骨，利小便”之功效。淫羊藿的主要化學(xué)成分是黃酮類，此外還有酚苷類、多糖類、微量元素等[2]。經(jīng)研究，淫羊藿能增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺軸及腎上腺皮質(zhì)軸、胸腺軸等內(nèi)分泌系統(tǒng)的分泌功能[3]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿具有增強(qiáng)人體性功能、提高免疫功能、抗衰老、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、降血糖、抗抑郁等多種藥理作用[4]。有研究表明，淫羊藿具有類性激素樣雙向調(diào)節(jié)作用，即同時(shí)具有類雄激素樣和類雌激素樣作用[5-6]。其類性激素作用具有性別差異，確切地指其對(duì)雌性大鼠有類雌激素作用，對(duì)雄性大鼠有類雄激素作用[7-9]。

文獻(xiàn)研究表明，近年來(lái)，由于植物的類激素樣功能，植物激素可作為人工合成激素的替代品，且因其安全性高及療效顯著，故而受到越來(lái)越多的關(guān)注。淫羊藿具有類性激素樣作用，成為近些年來(lái)內(nèi)分泌、婦科、免疫、腫瘤等多個(gè)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。通過(guò)對(duì)近年來(lái)淫羊藿性激素樣作用的重要文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析，探討淫羊藿在臨床的應(yīng)用前景。

1 淫羊藿雄激素樣作用研究文獻(xiàn)

Koizumi H等[10]報(bào)道，淫羊藿苷可促進(jìn)一氧化氮合酶（eNOS）生成，誘導(dǎo)經(jīng)磷酸化后被廢除的雄激素受體（AR）重新發(fā)揮活性，促進(jìn)雄激素的合成、釋放。

黃桂香[11]分別用 10 g/kg·d、20 g/kg·d 淫羊藿灌胃去勢(shì)大鼠，1次/日，連續(xù)灌胃4周后取血、斷頭處死。檢測(cè)數(shù)據(jù)：10 g/kg·d淫羊藿顯著增加實(shí)驗(yàn)組大鼠血中T值，均數(shù)0.086 01，高于模型組大鼠T均數(shù)0.064 16，呈現(xiàn)雄激素樣作用；20 g/kg·d淫羊藿進(jìn)一步增加實(shí)驗(yàn)組大鼠血中T值，均數(shù)0.125 00，明顯高于模型組T均數(shù)0.064 16。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，低劑量淫羊藿對(duì)去勢(shì)大鼠有雄激素樣作用，高劑量淫羊藿對(duì)去勢(shì)大鼠有雄激素樣作用，量效正向一致。

包宇[12]給小鼠腹腔注射氫化可的松（1.25 mg/kg）14天，制造腎陽(yáng)虛模型。分3組，分別以29.3 mg/kg、58.5 mg/kg和117.2 mg/kg的淫羊蕾總黃酮（TEF）灌胃14天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組AR在腎臟和性腺細(xì)胞中表達(dá)量較正常組明顯下降，TEF能在一定程度上逆轉(zhuǎn)AR和AR mRNA在腎臟和性腺細(xì)胞中表達(dá)量的下降，上調(diào)AR的表達(dá)，其中以小劑量組效果最佳。

賈東輝[13]用60Co-γ射線8 Gy下腹部均勻照射大鼠睪丸1次，照射時(shí)間517秒，照射靶距離60 cm。蛋白質(zhì)印跡法（Western blotting）測(cè)定膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）蛋白的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，射線可使大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞損傷，應(yīng)用淫羊藿灌胃對(duì)射線的損傷有一定的保護(hù)作用。

2 淫羊藿雌激素樣作用研究文獻(xiàn)

劉欣[7]研究發(fā)現(xiàn)，給去勢(shì)雌、雄SHR大鼠用淫羊藿苷灌胃，灌胃藥物溶劑采用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液，持續(xù)灌胃6周。高劑量組（40 mg/kg）的子宮重量明顯增加；低劑量組（20 mg/kg）和高劑量組血清雌激素水平明顯降低。

國(guó)燕霞[14]在“應(yīng)用報(bào)告基因技術(shù)篩選中藥植物雌激素”實(shí)驗(yàn)中，用熒光素酶報(bào)告基因，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明淫羊藿可誘導(dǎo)ERE調(diào)控的熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)，說(shuō)明淫羊藿具有雌激素作用。

王大偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可使動(dòng)物子宮系數(shù)明顯升高，隨著淫羊藿苷劑量的增加，子宮系數(shù)在120 mg左右達(dá)到一個(gè)峰值，隨后隨著劑量的增加，子宮系數(shù)反而下降。調(diào)查淫羊藿苷對(duì)性未成熟小鼠激素水平的影響發(fā)現(xiàn)：淫羊藿苷50 mg組和淫羊藿苷120 mg組血清雌激素水平明顯升高，其中淫羊藿苷120 mg最明顯（P<0.01）。并且隨著淫羊藿苷劑量的增加，雌激素水平并沒有一直增加。因此，淫羊藿苷發(fā)揮雌激素樣作用與劑量有關(guān)，淫羊藿苷小劑量時(shí)會(huì)提高血清雌激素水平，淫羊藿苷劑量大到一定程度時(shí)，激素水平會(huì)輕度下降。

吳瑕等[16]通過(guò)耳道吸出手術(shù)制備去垂體大鼠，以形成下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）阻斷，將其與正常大鼠同時(shí)按400、200、100 mg·kg-1ig給予淫羊藿總黃酮20天，檢測(cè)動(dòng)物下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）、血清E2及促卵泡生成素（FSH）水平，并計(jì)算子宮、卵巢臟器系數(shù)發(fā)現(xiàn)：給予淫羊藿總黃酮（TFE）400 mg·kg-1ig，可提高正常及去垂體大鼠子宮臟器系數(shù)、下丘腦GnRH水平，對(duì)血清雌二醇（E2）水平亦有一定提高，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。較小劑量則僅對(duì)正常大鼠顯示類似作用。這表明較大劑量淫羊藿總黃酮對(duì)去垂體所致HPGA阻斷大鼠仍表現(xiàn)一定促性激素樣作用，但與對(duì)正常動(dòng)物的作用相比較弱。即下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）和下丘腦是淫羊藿促性激素作用的重要途徑和靶器官。

劉波等[17]切除大鼠左右兩側(cè)卵巢90天后，隨機(jī)分為高、低劑量組，分別以 50 g·kg-1、25 g·kg-1淫羊藿連續(xù)給藥 90天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高、低劑量淫羊藿組均能顯著提升血清E2水平，但仍遠(yuǎn)低于正常組。實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿能促使切除卵巢大鼠通過(guò)其他途徑轉(zhuǎn)化形成雌激素。

徐彩生等[18]實(shí)驗(yàn)研究證明，淫羊藿總黃酮能改善多囊卵巢綜合征大鼠高雄激素血癥，調(diào)節(jié)黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）異常，升高雌激素，改善卵巢功能。

楊倩倩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過(guò)增加E2合成有效阻止轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的損傷，這種影響可能通過(guò)部分上調(diào)雌激素合成的關(guān)鍵酶芳香化酶P450arom活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，淫羊藿苷還具有改善間質(zhì)細(xì)胞間縫隙連接通訊（GJIC）功能的作用，這種作用是通過(guò)分泌部分雌激素來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

楊珍等[20]采用溶有淫羊藿提取物的培養(yǎng)基培養(yǎng)t47d細(xì)胞，培養(yǎng)一定時(shí)間后，清洗并破碎細(xì)胞，釋放出與其結(jié)合的成分，利用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行分析鑒定，對(duì)于鑒定出的可與細(xì)胞結(jié)合的成分，采用分子對(duì)接方法研究其與雌激素受體的相互作用。結(jié)果檢測(cè)出淫羊藿中可與t47d細(xì)胞結(jié)合的成分為淫羊藿苷、朝藿定B、寶藿苷Ⅱ、淫羊藿次苷I、寶藿苷I、脫水淫羊藿素等，其中寶藿苷Ⅱ、脫水淫羊藿素可與雌激素受體發(fā)生作用。實(shí)驗(yàn)證明，寶藿苷Ⅱ、脫水淫羊藿素可與t47d細(xì)胞結(jié)合，且均可與兩種雌激素受體發(fā)生作用，提示兩者可能具有雌激素樣作用。

朱華宇等[21]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用MTT法研究不同濃度的脫水淫羊藿素對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脫水淫羊藿素在終濃度為10-10～10-5mol/L范圍內(nèi)均能促進(jìn)MCF-7細(xì)胞的增殖，增殖隨濃度升高而增加。

杜妍妍等[22]將40只雌性大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、淫羊藿苷低劑量治療組（25 mg/kg）、中劑量治療組（50 mg/kg）和高劑量組（100 mg/kg）5組，每組8只。除假手術(shù)組外，其余各組大鼠去勢(shì)4周，復(fù)制更年期綜合征動(dòng)物模型后，分別給予相應(yīng)的生理鹽水和藥物灌胃60天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與假手術(shù)組相比，模型組大鼠E2、下丘腦β-內(nèi)啡肽（β-EP）以及子宮、脾臟雌激素受體（ER）表達(dá)量顯著性下降（P<0.01），血清 FSH與LH表達(dá)量顯著性升高（P<0.01）。與模型組相比，淫羊藿苷低、中、高劑量治療組大鼠E2、下丘腦β-EP以及子宮、雌激素受體（ER）表達(dá)量顯著性上升（P<0.05），血清FSH與LH表達(dá)量顯著性降低（P<0.01），且淫羊藿苷劑量越高治療效果越好。

3 淫羊藿性激素樣作用研究現(xiàn)狀分析

近些年來(lái)，對(duì)淫羊藿的藥理作用與臨床應(yīng)用研究已取得一定成果，尤其是在性激素作用的研究方面。十幾年前，對(duì)淫羊藿的研究還局限于全藥的研究。如：國(guó)燕霞的論文《幾種中藥的雌激素作用研究》，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，淫羊藿有明顯的雌激素樣作用[14]。黃桂香的論文《天然植物藥對(duì)去勢(shì)大鼠性激素影響及交互作用的實(shí)驗(yàn)研究》，其目的之一就是探討淫羊藿對(duì)去勢(shì)大鼠性激素的影響[11]。目前，淫羊藿的研究已經(jīng)進(jìn)入分子甚至是基因水平，如賈東輝的論文《γ射線對(duì)大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的損傷及淫羊藿苷對(duì)損傷的保護(hù)作用》，旨在通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察大劑量γ射線局部照射大鼠睪丸后，其病理結(jié)構(gòu)及分子水平的改變，從分子機(jī)制上解釋淫羊藿對(duì)射線的損傷有一定的保護(hù)作用[13]；劉鏝利[23]的論文《TGF-β1對(duì)大鼠睪丸Leydig細(xì)胞功能的損傷及淫羊藿苷riin的保護(hù)效應(yīng)》，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，中藥淫羊藿的有效成分淫羊藿苷可有效阻止轉(zhuǎn)化因子TGF-β1對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞Leydig中E2合成的抑制作用，這種影響可通過(guò)部分上調(diào)雌激素合成的芳香化酶P450arom的活性實(shí)現(xiàn)。同時(shí)淫羊藿苷可能通過(guò)增加E2合成達(dá)到保護(hù)Leydig細(xì)胞間細(xì)胞縫隙連接通訊（GJIC）的作用。

4 藥物開發(fā)展望

植物類性激素具有性激素樣作用，植物類性激素的發(fā)現(xiàn)為需要性激素替代治療的患者找到了綠色藥源。作為人工合成性激素的替代品，由于植物類性激素作用溫和、療效顯著、使用安全、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等特點(diǎn)，受到越來(lái)越多的關(guān)注，故而成為性激素替代治療的首選。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)以天然植物草藥為主要治療手段，中草藥是經(jīng)我國(guó)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證實(shí)安全可靠的植物資源，在其中篩選具性激素樣作用的藥物，并進(jìn)一步篩選有效成分作為性激素替代品實(shí)際可行。淫羊藿具有性激素樣作用，預(yù)示其在植物性激素篩選方面具有深入研究的價(jià)值。筆者相信，隨著中藥學(xué)、生物學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等學(xué)科的深入發(fā)展，經(jīng)過(guò)相關(guān)研究人員的不懈努力，對(duì)淫羊藿性激素樣作用的研究將會(huì)取得更多、更大的成就。淫羊藿在藥物開發(fā)和性激素替代治療方面有極其廣闊的應(yīng)用前景。