肝硬化腹水的處理

施 健 謝渭芬

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

腹水(ascites)是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，也是肝硬化進(jìn)展至失代償期的重要標(biāo)志。約60%的患者在發(fā)現(xiàn)肝硬化后10年內(nèi)可發(fā)生腹水，一旦出現(xiàn)腹水，發(fā)生低鈉血癥、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性將大大增加，肝硬化腹水患者1年病死率約15%，5年病死率約44%［1］。1996年國際腹水俱樂部最早制訂了《腹水處理共識(shí)》，其后世界胃腸病學(xué)組織(2001年)、美國肝病研究協(xié)會(huì)(2004年)、歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(2010年)先后發(fā)布相關(guān)指南［2-3］，2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)首次發(fā)布《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［4］。本文結(jié)合國內(nèi)外指南和最新研究證據(jù)，重點(diǎn)討論肝硬化腹水的處理以及相關(guān)爭議問題。

一、肝硬化腹水的分級(jí)和分型

根據(jù)腹水量，肝硬化腹水可分為1級(jí)(少量)、2級(jí)(中量)和3級(jí)(大量)。根據(jù)腹水量、對利尿劑治療的反應(yīng)、腎功能和伴隨全身疾病的情況，臨床上大致將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固(難治)性肝硬化腹水。國內(nèi)外指南推薦的頑固性肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，主要包括以下幾點(diǎn)：①強(qiáng)化利尿劑和限鹽［螺內(nèi)酯400 mg/d聯(lián)合呋塞米160 mg/d和限鈉飲食(4～6 g/d)］治療至少l周無應(yīng)答。治療無應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：4 d內(nèi)平均體質(zhì)量減輕＜0.8 kg，且尿鈉排出量少于鈉攝入量(＜50 mmol/d);4周內(nèi)腹水復(fù)發(fā)，腹水量增加至少1級(jí)。②出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

對于僅以對最大劑量利尿劑的治療反應(yīng)作為頑固性腹水的定義，臨床上一直存在爭論，國內(nèi)學(xué)者也曾提出頑固性腹水的定義［4］，與國外指南相比，增加了一條診斷標(biāo)準(zhǔn)：間斷治療性放腹水(4～5 L·d-1·次-1)聯(lián)合白蛋白(20～40 g/d)2周無應(yīng)答。

二、肝硬化腹水的鑒別診斷

腹水本身不是一種疾病，而是多種疾病的重要臨床表現(xiàn)，因此判定腹水的病因是進(jìn)行針對性治療的基礎(chǔ)。據(jù)2003年國際腹水俱樂部統(tǒng)計(jì)，在腹水病因中，肝硬化腹水約占75%，惡性腹水約占10%，心血管疾病導(dǎo)致的腹水占3%，結(jié)核性腹膜炎占2%，胰源性腹水占1%，其他占9%。我國缺乏大規(guī)模統(tǒng)計(jì)資料，但據(jù)零星資料分析，病因譜與國外稍有不同，肝硬化仍是最主要的病因，結(jié)核性腹水占比高于國外。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)根據(jù)腹水總蛋白濃度等可將腹水分為滲出性和漏出性，以鑒別腹水性質(zhì)。但大宗病例研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水總蛋白濃度個(gè)體差異很大(5～60 g/L)，少數(shù)患者腹水總蛋白濃度≥30 g/L，故采用腹水總蛋白濃度判別腹水性質(zhì)準(zhǔn)確性有限。

近年來，血清-腹水白蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)在腹水鑒別診斷中的價(jià)值得到肯定。SAAG是指患者血清白蛋白與腹水白蛋白的差值。SAAG≥11 g/L提示門靜脈高壓性腹水，＜11 g/L提示非門靜脈高壓性腹水，診斷準(zhǔn)確性可達(dá)97%，優(yōu)于腹水總蛋白濃度等其他參數(shù)。需指出的是，SAAG≥11 g/L并不能排除門靜脈高壓基礎(chǔ)上并發(fā)腹水感染或腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移，也無助于鑒別門靜脈高壓的病因。在臨床實(shí)踐中，腹水總蛋白濃度與SAAG相結(jié)合可能更有助于其鑒別診斷。

三、肝硬化腹水的治療

肝硬化腹水的治療為一漫長而復(fù)雜的過程，目前常用的腹水治療方法包括限鹽、利尿、穿刺引流、補(bǔ)充白蛋白、腹水濃縮回輸?shù)取Ｈ绾喜⒏腥?，?yīng)同時(shí)予抗感染治療?，F(xiàn)階段，適度限鹽、利尿、穿刺引流等作為腹水的常規(guī)治療方案已得到明確，大量放腹水后應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)可用于頑固性腹水的治療亦已形成共識(shí)。

1.治療原則：肝硬化腹水的治療目的是基本消除腹水，同時(shí)改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。肝硬化腹水的治療分為三線。①一線治療：包括病因治療、適度限鹽(4～6 g/d)和應(yīng)用利尿劑［螺內(nèi)酯和(或)呋塞米］，同時(shí)避免應(yīng)用腎毒性藥物。②二線治療：包括合理應(yīng)用收縮血管活性藥物和其他利尿劑，如特利加壓素、鹽酸米多君、托伐普坦等，大量放腹水和補(bǔ)充人血白蛋白，TIPS，以及停用非甾體消炎藥和擴(kuò)血管活性藥物。③三線治療：包括腹水濃縮回輸或腎臟替代治療、腹腔α-引流泵、肝移植等。

2.一般治療：有學(xué)者認(rèn)為直立體位可加重肝硬化腹水患者的體內(nèi)水鈉潴留并損害腎臟灌注和鈉的排泄。一項(xiàng)僅納入6例肝硬化腹水患者和6例充血性心力衰竭患者的隨機(jī)對照臨床研究［5］表明，與站立正?；顒?dòng)相比，臥床休息可改善患者對利尿劑的反應(yīng)。因此，臥床休息可能有利于肝硬化腹水的治療，但尚缺乏一定規(guī)模的隨機(jī)對照研究證據(jù)。還有學(xué)者比較了頭低位臥位姿勢對肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)、鈉和激素平衡的影響，發(fā)現(xiàn)該體位與平臥位相比并無區(qū)別［6］。目前尚無臨床試驗(yàn)觀察限水的療效。一般認(rèn)為，除非患者出現(xiàn)嚴(yán)重稀釋性低鈉血癥，否則無需限制水的攝入。如血清鈉低于120～125 mmol/L，應(yīng)適當(dāng)限水。

水鈉潴留是肝硬化患者腹水形成的重要環(huán)節(jié)，通常認(rèn)為限鈉有利于改善鈉潴留，因此長期以來限鈉一直作為肝硬化腹水的一線治療方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)，限制飲食中鹽的攝入約能使10%～20%的肝硬化腹水患者得到改善，特別是初發(fā)型腹水患者的水鈉潴留。有學(xué)者總結(jié)了3項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明不限鈉飲食雖可改善食欲，減少低鈉血癥，但腹水消退困難。目前尚無證據(jù)表明預(yù)防性限鹽可使從未出現(xiàn)腹水的肝硬化患者獲益，因而不推薦對這部分患者預(yù)防性限鹽。

關(guān)于限鈉程度對腹水吸收的影響，目前尚無明確結(jié)論。有研究認(rèn)為，120 mmol/d(2 700 mg/d)和50 mmol/d(1 100 mg/d)的不同限鈉方案對肝硬化腹水的療效沒有差異。飲食鈉限制至22 mmol/d(500 mg/d)盡管可縮短腹水控制時(shí)間，但利尿劑誘發(fā)腎功能損害和低鈉血癥的發(fā)生率明顯增加。因此，通常認(rèn)為適度限鈉(80～120 mmol/d鈉或4.6～6.9 g/d鹽)對肝硬化腹水患者是必要的，但過度限鈉反而有導(dǎo)致營養(yǎng)不良的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并不可取。目前主張適度限鈉(80～120 mmol/d鈉或4.6～6.9 g/d鹽)配合利尿劑治療。對于中國人而言，每日不加鹽飲食的含鈉量約40～50 mmol(約相當(dāng)于鈉1 g或鹽2.5 g)，80～100 mmol/d的鈉攝入量相當(dāng)于每日烹調(diào)食物中加食鹽2～3 g或醬油10～15 mL。

盡管國內(nèi)外有少數(shù)學(xué)者提出，肝硬化腹水患者無需限制鈉的攝入，國內(nèi)有學(xué)者甚至主張應(yīng)適度補(bǔ)鈉，以減少低鈉血癥的發(fā)生，促進(jìn)腹水吸收［7］。但這些研究多為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對照研究，循征醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別低，不宜作為臨床常規(guī)［8］。

3.利尿治療

①常規(guī)利尿劑：利尿治療一直是肝硬化腹水的一線治療措施，大規(guī)模多中心臨床對照研究早已證實(shí)限鈉和規(guī)范的利尿治療［螺內(nèi)酯和(或)呋塞米］可使90%肝硬化患者的腹水控制在可接受水平。近數(shù)十年來，螺內(nèi)酯和(或)呋塞米一直是國外各種腹水治療指南或共識(shí)意見首先推薦的利尿方案，充分說明了此方案在肝硬化腹水治療中的重要地位。但關(guān)于肝硬化腹水患者呋塞米、螺內(nèi)酯的使用劑量和療程均缺乏隨機(jī)對照研究，如何選擇利尿藥物及其劑量仍以經(jīng)驗(yàn)性為主［9］。推薦螺內(nèi)酯起始劑量40～80 mg/d，以3～5 d階梯式遞增劑量，常規(guī)用量上限為100 mg/d，最大劑量不超過400 mg/d。如患者對螺內(nèi)酯不敏感或出現(xiàn)高鉀血癥，可加用呋塞米，推薦起始劑量20～40 mg/d，每3～5 d增加20～40 mg，常規(guī)用量上限為 80 mg/d，最大劑量可達(dá)160 mg/d。該用法可基本保持血鉀穩(wěn)定。由于分次服用可能會(huì)增加夜尿量，降低服藥依從性，因此推薦早晨頓服。

雖然近年來有一些新的利尿劑應(yīng)用于臨床，但目前尚無其他利尿劑能動(dòng)搖螺內(nèi)酯和(或)呋塞米治療方案的地位。有數(shù)項(xiàng)小規(guī)模回顧性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)以新一代高效髓袢利尿劑托拉塞米代替呋塞米治療肝硬化腹水，發(fā)現(xiàn)托拉塞米24 h利尿作用和最大利尿作用均顯著優(yōu)于呋塞米，對血鉀影響更小;對于經(jīng)足量利尿劑治療無效的肝硬化腹水患者，托拉塞米療效更佳。但托拉塞米治療肝硬化腹水的臨床研究還不是很多，國內(nèi)外肝硬化腹水診療指南均未推薦托拉塞米，其療效和安全性有待更多大規(guī)模臨床研究證實(shí)。

②利水劑(aquaretics)：利水劑是一類選擇性促進(jìn)水排泄而不影響尿鈉排泄的藥物，與經(jīng)典利尿劑相比，不易出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥等不良反應(yīng)。托伐普坦是目前惟一推薦用于肝硬化低鈉血癥治療的利水劑。隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥肝硬化患者服用托伐普坦30 d后，腹水和低鈉血癥均有所改善［10-11］，開放延續(xù)試驗(yàn)顯示長期治療安全有效。目前托伐普坦已被美國食品和藥品管理局(FDA)和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于肝硬化低鈉血癥的治療。托伐普坦不僅能有效糾正肝硬化低鈉血癥，而且能減輕低鈉導(dǎo)致的腦水腫，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量［12］。目前臨床應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化腹水最長達(dá)6個(gè)月，結(jié)果顯示6個(gè)月后體質(zhì)量仍低于服藥前，肝腎功能和電解質(zhì)不受影響，也沒有高鈉血癥發(fā)生［13］。需指出的是，托伐普坦雖可迅速、有效地促進(jìn)水排泄并提高血鈉水平，但其療效持續(xù)時(shí)間較短，停藥一周后即再次出現(xiàn)低鈉，不能提高肝硬化腹水患者的遠(yuǎn)期生存率。

一項(xiàng)為期3年、納入約1 400例常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者的多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，有3例使用托伐普坦治療者出現(xiàn)血清ALT顯著升高［＞3倍正常上限(ULN)］，伴血清總膽紅素升高(＞2倍 ULN)［14］，2013年美國 FDA據(jù)此發(fā)布了托伐普坦的肝損傷潛在風(fēng)險(xiǎn)警告［15］。然而進(jìn)一步分析顯示，托伐普坦相關(guān)肝損傷可能僅發(fā)生于ADPKD患者，其他包括肝硬化、心力衰竭、低鈉血癥患者使用托伐普坦后并沒有肝損傷傾向［16］。考慮到目前臨床上尚缺乏有效治療低鈉血癥的藥物，且我國SFDA未禁止其用于肝硬化患者，故仍可考慮短暫使用托伐普坦，但使用過程中須注意其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

4.穿刺腹腔放液：穿刺放腹水作為大量腹水的治療方法已有較長歷史，長期臨床實(shí)踐早已證實(shí)穿刺放腹水安全、有效。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究報(bào)道，在肝硬化患者中，一次性穿刺放腹水較單獨(dú)利尿劑治療可顯著加快腹水消除，減少并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，出血等并發(fā)癥發(fā)生率低，是一種較為安全的治療方法。對于一次性大量穿刺放腹水(large volume paracentesis，LVP)與反復(fù)多次放腹水孰優(yōu)孰劣曾經(jīng)存在爭議，后經(jīng)多項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)兩者療效相當(dāng)，因此目前LVP被推薦為大量肝硬化腹水的一線治療方案。

LVP易引起穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(postparacentesis circulatory dysfunction，PPCD)，目前國內(nèi)外指南均推薦LVP超過5 L時(shí)應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白(6～8 g/L腹水)，不足5 L則無需補(bǔ)充。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)，LVP后補(bǔ)充白蛋白可減少腎損害和低鈉血癥的發(fā)生，預(yù)防并發(fā)癥出現(xiàn)。雖然國內(nèi)外早已對LVP后補(bǔ)充白蛋白達(dá)成共識(shí)，但對具體補(bǔ)充劑量并無定論。有臨床研究［17］報(bào)道，LVP即將結(jié)束時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白8 g/L腹水或減半劑量4 g/L腹水，PPCD發(fā)生率相似。此項(xiàng)研究在國內(nèi)指南中亦有提及，故在白蛋白不易獲得的情況下，可考慮減半劑量補(bǔ)充白蛋白。

由于白蛋白來源少、價(jià)格昂貴，國內(nèi)外學(xué)者一直致力于尋找其替代品。近年來多項(xiàng)研究比較了白蛋白與右旋糖酐70、聚明膠肽等擴(kuò)容劑的療效。一次性放腹水量大于5 L時(shí)，白蛋白較其他擴(kuò)容劑更為有效，可明顯降低PPCD發(fā)生率;與人造擴(kuò)容劑相比，LVP后使用白蛋白能預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)顯著減少住院費(fèi)用，有更高的性價(jià)比［18-19］。此外，有報(bào)道指出人造擴(kuò)容劑可顯著激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可能加重肝硬化患者的水鈉潴留。鑒于以上原因，目前各指南均未推薦。在沒有更多證據(jù)證實(shí)人造擴(kuò)容劑的有效性和安全性之前，白蛋白仍是肝硬化患者治療性穿刺放腹水后的最佳選擇。

白蛋白能有效幫助腹水吸收，長期輸注白蛋白還能顯著提高利尿劑療效，縮短住院時(shí)間，降低腹水復(fù)發(fā)率。有研究［20］發(fā)現(xiàn)初發(fā)肝硬化腹水患者長期輸注白蛋白，生存期平均延長達(dá)16個(gè)月。雖然這些研究提示長期輸注白蛋白益處眾多，但是價(jià)格高昂嚴(yán)重限制其作為常規(guī)治療的可行性，故目前并未推薦長期輸注白蛋白用于腹水治療。

5.收縮血管活性藥物：內(nèi)臟血管擴(kuò)張是肝硬化腹水，尤其是頑固性腹水、肝腎綜合征或PPCD發(fā)生的關(guān)鍵因素之一［21］。因此，理論上收縮血管活性藥物可防治頑固性腹水和PPCD。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究［22-23］比較了特利加壓素(2～4 mg/d)與白蛋白預(yù)防PPCD的療效，結(jié)果顯示兩者效果相似。另有文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能正常且經(jīng)大劑量利尿劑和白蛋白治療無效的頑固性肝硬化腹水患者，61.5%對加用特利加壓素(2～4 mg/d)產(chǎn)生完全應(yīng)答，約23%腹水評(píng)分減少至少2分［24］。

鹽酸米多君(midodrine)為α1受體激動(dòng)劑，常用于治療低血壓，可增加頑固性肝硬化腹水患者的24 h尿量和鈉排泄，對非氮質(zhì)血癥肝硬化腹水患者有較好療效［25］。一項(xiàng)納入頑固性或復(fù)發(fā)性腹水患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加服米多君(7.5 mg/次，每日3次)能顯著增加尿量、尿鈉排泄和平均動(dòng)脈壓，控制腹水，提高患者生存率［26］。最近有研究［27］報(bào)道，頑固性或復(fù)發(fā)性肝硬化腹水患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合米多君和托伐普坦治療可迅速控制腹水，效果優(yōu)于米多君或托伐普坦單藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療。因此，在利尿劑基礎(chǔ)上聯(lián)合米多君可提高頑固性腹水的治療效果。

6.TIPS：TIPS可有效降低門靜脈壓力，促進(jìn)尿鈉排泄，改善腎功能，促進(jìn)腹水回收。早期研究集中于比較TIPS與LVP對肝硬化腹水復(fù)發(fā)的療效，多項(xiàng)隨機(jī)對照研究和meta分析顯示，頑固性肝硬化腹水患者TIPS術(shù)后復(fù)發(fā)率較LVP顯著降低，但肝性腦病發(fā)生率顯著上升［28-29］。除門體分流致肝性腦病外，TIPS的主要缺陷還包括支架再堵塞。所以目前TIPS僅被推薦為肝硬化腹水的二線療法，而且適應(yīng)證的把握較為嚴(yán)格。

TIPS能否延長頑固性肝硬化腹水患者的生存期一直存有爭議，各研究報(bào)道不一。多項(xiàng)meta分析認(rèn)為TIPS與LVP治療組生存率無明顯差異，但亦有meta分析報(bào)道TIPS有延長肝腎功能較好患者生存時(shí)間的趨勢［30］。另有meta分析顯示TIPS可延長無肝移植生存期［31］?？傊?，目前還沒有足夠令人信服的研究證據(jù)支持TIPS能延長生存期的結(jié)論。

7.腹腔α-引流泵以及其他療法：腹腔α-引流泵是一種自動(dòng)化腹水引流泵系統(tǒng)，通過腹腔隧道PleurXTM引流導(dǎo)管將腹水回輸至膀胱，通過正常排尿消除腹水。目前僅有的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究［32］顯示，腹腔 α-引流泵可顯著減少頑固性肝硬化腹水患者行LVP的頻次，明顯提高患者生活質(zhì)量，盡管不良事件發(fā)生率有所上升，但并不影響生存期。該技術(shù)最大的優(yōu)勢是患者可自主控制引流次數(shù)和引流量，但尚缺乏大規(guī)模臨床研究，其安全性有待進(jìn)一步評(píng)估，治療費(fèi)用也很高。

其他一些方法，如腹水超濾或濃縮后回輸、腹腔-靜脈分流、腎臟替代治療既往也曾有報(bào)道，但由于操作復(fù)雜、并發(fā)癥、療效等多方面的問題，目前臨床實(shí)際應(yīng)用較少。

8.肝移植和干細(xì)胞移植：所有Child-Pugh C級(jí)肝硬化腹水患者均可考慮肝移植治療，尤其是出現(xiàn)頑固性腹水、伴低鈉血癥或SBP的患者應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。在患者等待肝移植的過程中，對收縮血管活性藥物治療有應(yīng)答者有可能延緩進(jìn)行肝移植的時(shí)間［33］。

近年來，干細(xì)胞移植作為促進(jìn)肝功能恢復(fù)的一項(xiàng)新技術(shù)，為失代償期肝硬化患者提供了一種新的治療選擇［34］。雖然多數(shù)研究顯示干細(xì)胞移植短期內(nèi)可有效改善失代償期肝硬化患者的肝功能狀況，減少腹水，降低Child-Pugh分級(jí)和MELD評(píng)分，提高短期生存率［35］，但干細(xì)胞移植治療終末期肝病還有許多問題有待進(jìn)一步解決。首先，目前一般認(rèn)為現(xiàn)有的干細(xì)胞移植技術(shù)中，干細(xì)胞并非主要通過定植于肝臟發(fā)揮作用，而是通過改變肝臟局部微環(huán)境改善肝功能，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。其次，關(guān)于不同來源干細(xì)胞針對不同病因肝硬化的適用范圍，還需進(jìn)一步開展高質(zhì)量臨床研究。第三，作為細(xì)胞移植技術(shù)，干細(xì)胞的獲取需經(jīng)分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增等環(huán)節(jié)，部分可能還需誘導(dǎo)分化，這些過程如何進(jìn)行質(zhì)控、如何確保安全性，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞移植的途徑、數(shù)量、療程等也有待進(jìn)一步明確。因此，目前國內(nèi)外指南均未推薦干細(xì)胞移植常規(guī)用于治療失代償期肝硬化。

四、SBP的診斷和治療

SBP是指無腹腔臟器穿孔、炎癥而發(fā)生的急性腹膜細(xì)菌性感染，15% ～26%的肝硬化腹水患者可發(fā)生SBP。SBP的診斷主要依賴于腹水實(shí)驗(yàn)室檢查，腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是最重要的指標(biāo)，目前以腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥250/mm3為SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)，或腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性，或降鈣素原＞0.5 ng/mL?？垢腥局委熓荢BP最重要的治療手段之一。對于肝硬化并發(fā)SBP患者，一旦診斷經(jīng)典SBP或細(xì)菌培養(yǎng)陰性的白細(xì)胞性腹水，應(yīng)立即予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，對SBP高?；颊哳A(yù)防性使用抗菌藥物目前也已形成共識(shí)。

SBP最常見的致病菌為革蘭陰性需氧菌，因此經(jīng)驗(yàn)性用藥首選在腹水中濃度較高的第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟。研究表明頭孢噻肟可控制77% ～98%的感染，其他常用藥物包括阿莫西林/克拉維酸、諾氟沙星、氧氟沙星等。鑒于SBP預(yù)后較差，國內(nèi)外對SBP高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)使用抗菌藥物預(yù)防SBP發(fā)生早已達(dá)成共識(shí)。多項(xiàng)研究證實(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物可顯著降低重癥肝病患者的SBP發(fā)生率，延長生存期［36-37］。但值得注意的是，由于喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類等廣譜抗菌藥物的廣泛使用，近年來SBP的細(xì)菌譜發(fā)生了明顯變化，革蘭陽性菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的耐藥腸桿菌明顯增多。為減少耐藥菌產(chǎn)生，目前將預(yù)防性使用抗菌藥物嚴(yán)格限制于以下指征：急性消化道出血;有SBP史;腹水總蛋白較低(＜15 g/L)且伴有腎功能損害［肌酐≥1.2 mg/dL(1 mg/dL=88.402 μmol/L)、尿素氮≥25 mg/dL(1 mg/dL=0.357 mmol/L)或血清鈉≤130 mmol/L］或嚴(yán)重肝功能損害［Child-Pugh評(píng)分≥9且總膽紅素≥3 mg/dL(1 mg/dL=17.1 μmol/L)］。盡管多數(shù)研究認(rèn)為長期服用抗菌藥物有助于預(yù)防SBP，但目前對抗菌藥物的使用療程尚未達(dá)成一致意見，已報(bào)道的研究中抗菌藥物使用時(shí)間從數(shù)天至6個(gè)月不等。此外，長期服用抗菌藥物很可能導(dǎo)致耐藥菌株定植和感染，對其安全性須予密切關(guān)注。

利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物，幾乎不被腸道吸收，可廣譜、強(qiáng)效地抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長，減少肝硬化患者內(nèi)毒素血癥的發(fā)生并改善其血流動(dòng)力學(xué)［38］，目前已被國內(nèi)外批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療肝性腦病。近年來，利福昔明被嘗試用于預(yù)防SBP，多項(xiàng)隨機(jī)對照研究和meta分析顯示其可有效預(yù)防肝硬化腹水患者發(fā)生SBP，效果優(yōu)于廣譜抗菌藥物［39-40］。

國內(nèi)外指南均推薦肝硬化SBP患者在抗感染治療的同時(shí)聯(lián)合輸注人血白蛋白。研究［41］發(fā)現(xiàn)肝硬化SBP患者使用頭孢噻肟后6 h內(nèi)和第3 d加用人血白蛋白1.5 g/kg和1.0 g/kg，病死率較單用頭孢噻肟明顯下降，并能有效降低肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率。一項(xiàng)meta分析顯示，與單純抗感染治療相比，抗感染治療聯(lián)合白蛋白可預(yù)防急性腎損傷，降低死亡率［42］。

五、結(jié)語

肝硬化腹水的治療非常復(fù)雜，雖然近年來在很多方面取得了新的進(jìn)展，對很多治療方案也已形成共識(shí)，但仍有眾多問題和爭議亟待研究解決，如利尿劑、收縮血管活性藥物、人血白蛋白的劑量和療程，新型利尿藥物的遠(yuǎn)期療效和安全性，腹腔α-引流泵的遠(yuǎn)期療效和安全性，不同來源干細(xì)胞移植的適用范圍和遠(yuǎn)期療效，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)對肝硬化腹水的作用等。對于肝硬化腹水的治療，應(yīng)首先針對肝硬化疾病本身，同時(shí)結(jié)合全身狀況進(jìn)行綜合考量，制訂個(gè)體化治療方案，以延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。

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