生物活性玻璃的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

馬安博

（西安航空職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 西安 710089）

生物活性玻璃是一類重要的無機(jī)非金屬類骨、齒及皮膚創(chuàng)面修復(fù)材料，在臨床應(yīng)用中取得較好的治療效果。近年來，學(xué)者們主要研究了微納米生物活性玻璃（MNBG）的制備技術(shù)、結(jié)構(gòu)、性能、材料與細(xì)胞的相互作用及其組織修復(fù)特性。細(xì)胞學(xué)研究表明，生物活性玻璃的促進(jìn)成骨是通過激活P38和ERK 2條信號通路實(shí)現(xiàn)介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）向成骨細(xì)胞定向分化而實(shí)現(xiàn)的[1]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，微納米生物活性玻璃具有顯著的異位成骨特性，其機(jī)制是通過玻璃顆粒中Si、Ca離子的釋放，促進(jìn)了骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，從而加速了新骨形成[2]。然而，生物活性玻璃的力學(xué)性能，可梯度降解性能和孔結(jié)構(gòu)等問題在一定程度上影響了生物玻璃醫(yī)療器械的臨床治療效果。因此，克服生物活性玻璃的不足，進(jìn)一步改善和提高生物活性玻璃材料的各項(xiàng)性質(zhì)，將成為材料科學(xué)、生物科學(xué)及醫(yī)學(xué)等交叉學(xué)科的研究熱點(diǎn)[3]。

1 生物活性玻璃的研究現(xiàn)狀

繼Hench教授研制開發(fā)出45S5生物玻璃之后，又有多種生物活性微晶玻璃不斷被研制開發(fā)出來。1973年，德國Bromer等[4]通過大幅度減少部分堿金屬氧化物的含量，即減少鉀、鈉含量，增加鈣、磷含量并應(yīng)用玻璃的微晶技術(shù)，成功制備了Na2O -K2O-MgO-CaOP2O5- SiO2系統(tǒng)的微晶生物玻璃，主晶相為碳酸磷灰石。其生物活性低于45S5玻璃，但其機(jī)械性能卻有了較大的提高，可以應(yīng)用于受力不明顯的骨缺損填充，如頜骨的修補(bǔ)，也可作為骨水泥材料應(yīng)用于臨床上。由Hench教授開發(fā)的45S5生物玻璃中，K、Na含量較高，因而化學(xué)穩(wěn)定性欠佳，從而影響其長期耐久性，且強(qiáng)度較低，應(yīng)用受到限制。1982年，日本京都大學(xué)的小久保正等[5]通過熱處理MgO-CaO-SiO2- P2O5- CaF2玻璃制出了高強(qiáng)度的生物微晶玻璃（A-W微晶玻璃），其玻璃基質(zhì)中含有晶相磷灰石和β-硅灰石。因不含堿金屬氧化物，所以其機(jī)械性能較好，是當(dāng)前力學(xué)性能相對最好的醫(yī)用微晶玻璃材料，各項(xiàng)力學(xué)性能均接近人骨，此外，其與骨骼組織的結(jié)合強(qiáng)度也較高。

為滿足臨床使用的需要，生物材料必須被加工成一定形狀，這就要求生物材料具有良好的可加工性。1983年，Holland等[6]研制成功了商品名為Bioverit的可切削生物微晶玻璃，其主晶相是磷灰石和金云母晶體。這類微晶生物玻璃的特點(diǎn)是既具有一定的生物活性又具有較好的可切削加工性，并可根據(jù)臨床需要和一般的機(jī)械加工方法制成各種不同形狀，材料不會發(fā)生斷裂。此外，近年來生物材料領(lǐng)域的研究者們相繼研制出磷酸鹽多孔微晶玻璃、鐵磁玻璃陶瓷和含生物玻璃相的復(fù)合生物材料等一系列特定性能的生物活性玻璃。生物活性玻璃作為人工醫(yī)學(xué)材料已得到廣泛研究和臨床應(yīng)用，越來越顯示出惰性生物材料所不能比擬的優(yōu)勢[7]。

2 生物活性玻璃的制備

與傳統(tǒng)玻璃制備工藝一樣，最早的生物玻璃和微晶玻璃都是通過熔融法制備的。隨著溶膠-凝膠技術(shù)的發(fā)展，該方法被引用到生物玻璃的制備中來，這種生物玻璃由于具有較高的比表面積，因而顯示出了較高的生物活性。

2.1 熔融法

熔融法是制備生物玻璃最常用的方法之一，采用該方法制備的生物玻璃密實(shí)無孔、比表面積較小。

熔融法的一般制備工藝是將原料混合均勻后，在千攝氏度以上的高溫下熔融成玻璃液，保溫一段時(shí)間后淬冷，制成產(chǎn)品。熔融法制備工藝簡單、易于大規(guī)模生產(chǎn)，但是通過熔融法制得的生物玻璃，其組成范圍和生物活性都受到一定的局限，因?yàn)楦邷厝菀资古淞现械牧椎仍負(fù)]發(fā)、使其成分的控制難以精確，而且玻璃的高溫熔制容易導(dǎo)致Si-OH官能團(tuán)的減少，且得到的生物材料中Ca2+的溶解性能相對較低，這些因素都會降低材料的生物活性。另外制備反應(yīng)溫度也比較高，能耗較大。

2.2 溶膠-凝膠法

熔融法制備的生物活性玻璃成功用于各種臨床應(yīng)用已有10多年，但由于熔融法的局限性，人們研究開發(fā)了SiO2-CaO-P2O5溶膠-凝膠生物活性玻璃。

生物玻璃系統(tǒng)的前驅(qū)體主要是正硅酸乙脂（TEOS）、四水硝酸鈣和磷酸三乙脂（TEP）。用鹽酸或硝酸催化TEOS和TEP進(jìn)行水解，通常H2O與醇鹽的比值（R值）為物質(zhì)的量比；所有反應(yīng)物都加入后，充分?jǐn)嚢?，?jīng)過充分水解后得到均勻的溶膠；凝膠后陳化一段時(shí)間，最后在150 ℃下干燥；干凝膠經(jīng)過研磨和過篩，得到的粉體經(jīng)過壓制和燒結(jié)就可得到所需的塊體材料。制備步驟如圖1所示。

圖1 溶膠-凝膠法制備生物活性玻璃的示意圖Fig.1 Preparation of bioactive glass by sol-gel method

溶膠-凝膠生物活性玻璃具有納米結(jié)構(gòu)，是由納米微球組成的（如圖2所示），并含有大量5～100 nm的孔，其比表面積是熔融法所制備生物玻璃的上萬倍，更大的比表面積能為無定形磷酸鈣的形成提供更多的Si-OH成核空間，因而其降解速度和表面形成HCA層的速度也更快，具有更高的生物活性[8]。

圖2 溶膠-凝膠法制備的58S生物活性玻璃的SEM圖Fig.2 SEM image of 58S bioactive glass prepared by sol-gel method

溶膠-凝膠法作為一種濕化學(xué)合成方法，因其優(yōu)越的性能，已受到越來越多的關(guān)注。將溶膠－凝膠技術(shù)與模板合成技術(shù)相結(jié)合，在大分子物質(zhì)的調(diào)制下，合成出具有高生物活性的、可調(diào)控降解特性的以及組織細(xì)胞相容性的新型微納米溶膠-凝膠生物玻璃粉體（球形、放射狀、棒狀和微囊）和纖維（如圖3所示），為溶膠-凝膠生物活性玻璃及其有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料骨齒科修復(fù)體的制備提供基本原料[9]。

圖3 新型微納米生物活性玻璃的結(jié)構(gòu)形態(tài)控制Fig.3 Morphological control of new micro-nano bioactive glass structures

2.3 溶膠-凝膠自蔓延法

在溶膠-凝膠法的基礎(chǔ)上，將自蔓延高溫合成（SHS）法引入到生物玻璃的制備中，可在短時(shí)間內(nèi)獲得成分均勻的超細(xì)生物玻璃前驅(qū)粉[10]。將SHS法和溶膠-凝膠法結(jié)合起來，先借助溶膠-凝膠法制得成分均勻的濕凝膠以實(shí)現(xiàn)成分均勻性，然后將濕凝膠與有機(jī)燃料相混合，點(diǎn)火發(fā)生劇烈燃燒得到粉末以實(shí)現(xiàn)超細(xì)化。濕凝膠已經(jīng)是溶膠顆粒的聚集體，與燃料混合時(shí)不會破壞凝膠所具有的成分均勻性。該方法綜合了SHS法和溶膠-凝膠法的優(yōu)點(diǎn)，制得的粉末粒徑范圍較窄，平均粒徑較?。s為200 nm），且具有優(yōu)良的壓制性能。

3 生物活性玻璃的應(yīng)用

從1985年開始，生物活性玻璃大量應(yīng)用于臨床。生物活性玻璃最早在日本發(fā)展并廣泛應(yīng)用于不同領(lǐng)域，如脊椎連接、自體移植后髂骨頂?shù)闹亟ㄒ约罢瓮饪剖中g(shù)中多重骨缺損的填充。生物活性玻璃的第一例臨床成功應(yīng)用的是用來修復(fù)中耳骨，以治療傳導(dǎo)性聽力損傷。生物活性玻璃被用來維持拔牙后牙槽晴的高度，粒狀生物活性玻璃還被用作大型頜骨缺損修復(fù)和治療由齒根膜疾病引發(fā)的骨損傷。

生物活性玻璃和生物微晶玻璃因其優(yōu)異的生物活性、組分和性能可設(shè)計(jì)性而引起廣泛關(guān)注，生物玻璃的應(yīng)用領(lǐng)域也因而在不斷擴(kuò)展。目前，生物玻璃用于生物組織和器官損傷的修復(fù)及癌癥的治療受到了人們的極大關(guān)注，生物玻璃在齒科材料、組織工程支架、藥物載體及癌癥治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[11]。

3.1 口腔科材料

生物玻璃的早期應(yīng)用主要是在口腔方面，如用于下頜骨置換、牙槽嵴增高、牙周病治療、根管充填、蓋髓、拔牙窩充填、預(yù)防牙槽萎縮和骨腔充填等。

當(dāng)前，生物玻璃在口腔科的應(yīng)用研究得到了迅速發(fā)展，主要有以下幾大方面。

（1）牙周病治療。如何使由于炎癥性牙周病導(dǎo)致的骨喪失重新再生，仍然是牙周病治療的難題。目前的方法包括自體骨移值、異體骨移植、異源體移植、引導(dǎo)組織再生（GTR）或GTR與脫礦凍干骨結(jié)合使用等，但都有一定的缺陷性。由于生物玻璃獨(dú)特的成骨特性，可用于牙周病的治療。

（2）作為護(hù)牙劑成分。生物活性玻璃糊劑對口腔微生物有作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生物玻璃可使內(nèi)氏放線菌在10 min內(nèi)喪失活力，放線共生放線桿菌、牙眼類桿菌和變鏈菌等在60 min內(nèi)喪失活力，血鏈球菌在60 min較顯著喪失活力。在水溶液中，生物活性玻璃對齦上齦下菌斑有著廣譜抗菌作用。因此，無論在防齦還是預(yù)防牙周病方面，生物玻璃有著廣泛的應(yīng)用前景。

3.2 人工骨材料

具有人工骨材料與生物體的親和性和對生物組織無害的生物功能之新型玻璃已經(jīng)用于人工骨和人工牙。在生物玻璃用于狗肋骨擴(kuò)增手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，使用生物活性玻璃時(shí)，骨修復(fù)的速度甚至比使用同量自體骨還要快。作為部分或全部聽骨鏈的主要置換材料，生物玻璃已有十幾年的臨床應(yīng)用歷史，臨床成功率高達(dá)90%。中耳骨是生物玻璃應(yīng)用相對最早的產(chǎn)品，移植在人耳中，特別是輔以一些微電子設(shè)備，能使某些耳聾病人恢復(fù)不同程度的聽力。

3.3 藥物治療載體和癌癥治療方面的應(yīng)用

生物活性玻璃具有合適的孔隙，良好的生物相容性，適度的降解率，作為BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）的載體材料，在骨修復(fù)中可使BMP在局部長時(shí)間內(nèi)有效發(fā)揮誘導(dǎo)作用，并且能使BMP在載體的作用下大范圍內(nèi)起誘導(dǎo)修復(fù)作用；此外，生物活性玻璃還可作抗生素或抗骨腫瘤藥物的載體用于骨腫瘤切除后的缺損處或骨髓炎的死腔中，既可以避免全身用藥可能帶來的副作用，又可以在填補(bǔ)缺損的同時(shí)在局部持續(xù)、緩慢而有效地發(fā)揮抗菌或抗腫瘤作用，作為與手術(shù)相輔的療法，綜合提高療效。

將生物玻璃材料埋入腫瘤附近，對癌細(xì)胞進(jìn)行直接放射或熱處理，只殺死癌細(xì)胞而又不損傷正常組織。Luderer等[12]在Al2O3-SiO2- P2O5玻璃基質(zhì)中摻加鐵酸鋰，使其成為鐵磁玻璃陶瓷，并作為熱種子用于癌癥的熱療。在CaO-SiO2為基質(zhì)的玻璃陶瓷中摻加Fe3O4，用其形成的生物活性鐵磁陶瓷對癌細(xì)胞進(jìn)行熱療，發(fā)現(xiàn)其對骨癌細(xì)胞有效。

3.4 在臨床上的應(yīng)用

尿失禁病人因膀胱尿出口敞開而失控，生物玻璃與某些生物液混合配制成注射液，注射在膀胱出口周圍，使其收縮，可使尿失禁得到控制。隨著生物玻璃材料強(qiáng)韌化程度的提高，生物玻璃也可用于外科和整形外科方面疾病的治療，如AW微晶玻璃已經(jīng)作為人工錐間墊、腸骨墊等使用，可切削生物活性微晶玻璃在整形外科方面用于隆鼻、頜增高和畸形頜整復(fù)等；也可用于五官科，作為人工喉管支架、眼睛晶狀體修復(fù)等。

4 復(fù)合生物活性玻璃

4.1 與高聚物復(fù)合的生物活性玻璃

佛羅里達(dá)大學(xué)對聚礬和生物玻璃復(fù)合材料進(jìn)行了研究，這種復(fù)合材料的分散相可通過研磨等方法使之顯露出生物活性表面，以利于人工修復(fù)骨材與人骨鍵合。對生物玻璃和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等有機(jī)骨水泥及與可用于人體的材料如高密度聚乙烯（HDPE）的復(fù)合，這方面的研究報(bào)道較多，其復(fù)合材料表面也有羥基磷灰石析出。有的復(fù)合樹脂牙中玻璃的加入量甚至可達(dá)92%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。

4.2 與合金復(fù)合的生物活性玻璃

由于合金具有自身的優(yōu)勢，仍被廣泛用作醫(yī)用材料。通過等離子噴涂等方法在金屬合金表面涂覆具有生物活性的羥基磷灰石或生物玻璃等涂層材料，是改善醫(yī)用合金的生物活性和相容性的有效手段，也是近幾年來生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)之一。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，這類材料植入人體后，涂層會從合金表面剝落，使基體金屬與人體之間的結(jié)合強(qiáng)度急劇下降。主要是涂層與金屬之間的結(jié)合強(qiáng)度較低、涂層內(nèi)應(yīng)力較高、涂層不致密、涂層過薄和化學(xué)穩(wěn)定性不佳等原因。為提高化學(xué)穩(wěn)定性，可在合金基體和涂層間引入一層生物玻璃，這樣，其化學(xué)性質(zhì)就比較穩(wěn)定，能夠形成致密的過渡層。

4.3 與纖維復(fù)合的生物活性玻璃

生物玻璃與纖維復(fù)合后，可改善材料的韌性。Kasuga等[13]采用多階段處理工藝得到了高強(qiáng)度的磷酸鹽微晶玻璃和β-Ca（PO3）2纖維復(fù)合材料。對碳纖維增強(qiáng)微晶玻璃的研究表明：碳纖維的加入，不僅改變了裂紋的擴(kuò)展方向，而且吸收裂紋擴(kuò)展過程中會產(chǎn)生能量，使得復(fù)合材料的KIC和抗彎強(qiáng)度大大提高，但生物活性并沒有降低。近期研究顯示，應(yīng)用生物活性纖維作為第2相的一部分，很可能制備出與人骨彈性模量一樣的各向異性之生物復(fù)合材料。

4.4 與氧化鋯復(fù)合的生物活性玻璃

在生物玻璃中引入ZrO2的目的是獲得較高強(qiáng)度的生物材料。對于（42%～59%）SiO2-（ 7%～ 15%） LiO2-（ 4%～ 5%） P2O5-（ 15%～28%）ZrO2（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）系統(tǒng)的微晶玻璃而言，其主晶相為Li3P O4和 不同晶型的ZrO2；較高質(zhì)量分?jǐn)?shù)的ZrO2（20%）和P2O5（10%）使生物玻璃有較好的力學(xué)性能。

5 生物活性玻璃研發(fā)趨勢

目前有關(guān)生物活性玻璃的臨床應(yīng)用還不夠廣泛，不能完全滿足實(shí)際應(yīng)用的需求，對其研究還不夠徹底。主要有以下幾點(diǎn)：①生物活性玻璃含有的硅成分在體內(nèi)不能完全降解并且其代謝機(jī)理尚不清楚，最終不能完全轉(zhuǎn)化成人體骨組織成分；②生物活性玻璃的機(jī)械強(qiáng)度較低，脆性較大，尤其是抗彎強(qiáng)度較差，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用范圍；③生物活性玻璃對細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全明確。

生物活性玻璃作為理想的人工醫(yī)學(xué)材料已得到廣泛研究和臨床應(yīng)用，越來越顯示出惰性生物材料所不能比擬的優(yōu)勢。生物玻璃今后的主要研究方向：①生物活性玻璃需要高溫?zé)Y(jié)成型，這樣有些材料的活性不免會受到影響而大大降低，因此在制備工藝上需尋求低溫合成路線，如溶膠-凝膠法、液相反應(yīng)等技術(shù)；②生物活性玻璃像普通玻璃一樣存在力學(xué)弱點(diǎn)，即脆性較大，因而限制了其應(yīng)用范圍，增強(qiáng)、增韌將是重要的研究方向；③可降解生物微晶玻璃、調(diào)控降解速度并激活成骨細(xì)胞基因的生物玻璃、仿人工骨和齒的生物玻璃的復(fù)合材料、高強(qiáng)度加工的微晶玻璃、酶載體微孔玻璃以及生物芯片玻璃等材料將成為重點(diǎn)研究對象。

6 結(jié)語

近年來，研究人員對生物活性玻璃材料不斷進(jìn)行了改進(jìn)，制備出了納米級的微孔生物材料和有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料，以有機(jī)改性無機(jī)的生物材料是生物玻璃材料的今后發(fā)展方向。若在增韌方面取得應(yīng)用性的進(jìn)步，使其可以任意塑性，既具備機(jī)械強(qiáng)度又具有力學(xué)韌性，必能極大地改善臨床上的不足現(xiàn)狀。隨著研究工作地不斷深入，對于生物玻璃的各項(xiàng)性能的改進(jìn)必將取得更大地進(jìn)步。

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