糖尿病與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)研究進(jìn)展

張西園

摘 要：目前國內(nèi)外大量研究證實(shí)糖尿病是誘發(fā)結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制與高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子、胰島素抵抗等密切相關(guān)。為延長合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的生存期，改善患者的生存質(zhì)量，關(guān)于糖尿病與結(jié)直腸癌預(yù)后的研究越來越多。本文就糖尿病與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿??；結(jié)直腸癌；預(yù)后

中圖分類號：R587.1；R735.37 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.020

文章編號：1006-1959（2018）01-0055-03

Research Progress in the Relationship between Diabetes and the Prognosis of Colorectal Cancer

ZHANG Xi-yuan

（Department of Oncology，the Yellow River Hospital of Tianjin，Tianjin 300110，China）

Abstract：At present，a large number of domestic and foreign studies have confirmed that diabetes was an independent risk factor for inducing colorectal cancer，and the mechanism is closely related to hyperglycemia，hyperinsulinemia，insulin-like growth factor，insulin resistance.To prolong colorectal cancer patientssurvival and improve the patient's quality of life，more and more research focus on diabetes and the prognosis of rectal cancer.This article makes a summary on the research progress of diabetes and colorectal cancer prognosis.

Key words：Diabetes；Colorectal cancer；Prognosis

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由胰島素分泌缺陷/胰島素功能受損導(dǎo)致的代謝性疾病，以血糖異常升高為主要表現(xiàn)，目前已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年全球約有4.15億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2040年可達(dá)6.42億。結(jié)直腸癌是結(jié)腸癌與直腸癌的統(tǒng)稱，是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，以往在歐美、大洋洲國家居多，亞非少見，其原因與飲食、活動(dòng)、遺傳等因素密切相關(guān)。近年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，其原因也與近年來我國人民的生活、飲食及作息習(xí)慣的改變有關(guān)[1]。由于糖尿病與結(jié)直腸癌具有相似的發(fā)生背景，即高熱量、高脂肪飲食、超重、久坐不動(dòng)等，因此臨床常見糖尿病與結(jié)直腸癌合并存在，這兩種疾病之間可相互影響、相互促進(jìn)，導(dǎo)致病情進(jìn)展[2]。目前已知結(jié)直腸癌患者的預(yù)后可受到多種因素的影響，其中糖尿病是否與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有關(guān)目前尚不清楚，臨床研究也存在差異性。本文即就糖尿病和結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1糖尿病對結(jié)直腸癌預(yù)后的影響

1.1糖尿病對結(jié)直腸癌患者死亡率的影響 大量研究表明，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者與未合并糖尿病的患者相比，全因死亡率顯著升高。Stein等[3]對納入Embase系統(tǒng)與Medline系統(tǒng)的關(guān)于糖尿病與結(jié)直腸癌的相關(guān)文章做薈萃分析后顯示，合并糖尿病可使結(jié)直腸癌患者的病死率明顯增加。Dehal等[4]的研究顯示，結(jié)直腸癌患者合并糖尿病后具有較高風(fēng)險(xiǎn)的病死率（RR=1.53）。Ramjeesingh等[5]通過對1304例結(jié)直腸癌資料進(jìn)行分析結(jié)果得出，糖尿病病史與結(jié)直腸癌患者的死亡率顯著相關(guān)（P=0.025）。Mik等[6]對1744例結(jié)直腸癌手術(shù)患者進(jìn)行分析得出，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者術(shù)后1 y病死率相對于未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者顯著升高。上述研究表明，合并糖尿病可使結(jié)直腸癌患者的全因死亡率顯著提高，即合并糖尿病不利于結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。但也存在部分研究表明，合并糖尿病與否并不會(huì)引起結(jié)直腸癌患者死亡率的顯著變化。如Hong等[7]的研究顯示，結(jié)直腸癌患者的血糖水平與患者的短期死亡率無顯著相關(guān)性（P=0.643）。

1.2糖尿病對結(jié)直腸癌患者生存期的影響 研究表明，與未合并糖尿病的結(jié)直腸癌相比，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者總生存期顯著縮短。李子英等[8]研究顯示，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的5年生存率顯著低于未合并糖尿病的患者。田述梅[9]通過回顧性分析54例合并2型糖尿病的晚期結(jié)直腸癌患者以及按照1：2比例選取的未合并2型糖尿病的108例結(jié)直腸癌患者的資料得出，前者的中位無進(jìn)展生存期為4.8 y，后者為5.1 y，二者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的中位總生存時(shí)間為9.8 y，相對于未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者（12.6 y）顯著縮短。此外，有研究顯示，糖尿病是影響結(jié)直腸癌患者腫瘤特異性生存期的高危因素，但糖尿病對不同部位腫瘤患者的腫瘤特異性生存期的影響存在差異[10]。但也有研究認(rèn)為，在探討糖尿病對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響時(shí)，臨床往往忽視了其他可引起死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素，如心血管疾病[11]。

1.3糖尿病對結(jié)直腸癌患者其他不良預(yù)后的影響 糖尿病對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響還表現(xiàn)在腫瘤分期、轉(zhuǎn)移等方面。吳蘇冬等[12]通過分析286例結(jié)直腸癌患者的臨床資料得出，合并有2型糖尿病的患者占8.04%，合并糖尿病后淋巴結(jié)及組織器官轉(zhuǎn)移率達(dá)69.6%，相比未合并糖尿病組患者（42.2%）顯著升高。劉蕊等[13]回顧性分析經(jīng)病理確診的3202例結(jié)直腸癌患者的資料，其中合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者有376例，未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者2826例，通過對比兩組患者的臨床病理特征得出，合并糖尿病的患者同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌占比為3.5%，與未合并糖尿病組（1.6%）相比顯著增加，糖尿病患者的Dukes分期C期和D期占比顯著高于非糖尿病患者（52.6% vs 45.6%），且糖尿病合并結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移率顯著高于未合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者。但也有研究表明，合并糖尿病與否與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后無明顯相關(guān)性，糖尿病對結(jié)直腸癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的影響尚有待進(jìn)一步研究[14]。endprint

2糖尿病影響結(jié)直腸癌預(yù)后的機(jī)制

糖尿病對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響機(jī)制目前尚未明確，考慮到可能與以下因素有關(guān)。

2.1糖尿病患者高血糖狀態(tài)利于腫瘤生長 腫瘤細(xì)胞的糖代謝主要是有氧糖酵解，能量來源是葡萄糖。由于腫瘤細(xì)胞對于葡萄糖的親和力高，因此合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)可為癌細(xì)胞的增殖提供營養(yǎng)來源，并促進(jìn)患者病情的進(jìn)展。有研究顯示，高血糖是導(dǎo)致腫瘤惡化的重要危險(xiǎn)因素，高血糖狀態(tài)下可使合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并能增加病死率[15]。此外，2型糖尿病的主要病理生理改變是胰島素抵抗、高胰島素血癥，高胰島素血癥可直接刺激癌細(xì)胞的增殖，使腫瘤細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，導(dǎo)致病情迅速進(jìn)展。

2.2糖尿病可使其他疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 糖尿病患者與非糖尿病人群相比，具有更高的罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者死于心腦血管疾病的占比達(dá)18%，而無糖尿病病史的患者則為12%。

2.3糖尿病患者本身存在免疫系統(tǒng)異常及微血管病變 正常宿主抗腫瘤免疫主要包括細(xì)胞免疫、體液免疫與細(xì)胞因子免疫，其中T淋巴細(xì)胞在由細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中起到了重要作用。根據(jù)免疫監(jiān)視學(xué)說，體細(xì)胞多會(huì)發(fā)生自發(fā)性突變，某些突變發(fā)生后易引起惡變，但同時(shí)也伴隨細(xì)胞異常表面抗原的生成，故對于宿主而言，大多數(shù)的惡化細(xì)胞是具有充足免疫源性的。大量研究證實(shí)[16]，糖尿病患者存在明顯的細(xì)胞免疫功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)。免疫功能下降后可致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而存活下來，誘導(dǎo)惡性腫瘤的產(chǎn)生及病情進(jìn)展。

微血管病變屬于糖尿病特異性病變，常見的糖尿病微血管并發(fā)癥有視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、心肌病變、神經(jīng)病變。微血管病變可能涉及到細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞因子與生長因子的過度生成。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一類生長因子，在腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移過程中，VEGF水平可出現(xiàn)異常升高。研究表明[17]，糖尿病患者體內(nèi)的高胰島素血癥狀態(tài)與IGF-1水平升高可使VEGF的分泌顯著增加，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞血管大量生成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生或加快腫瘤病情進(jìn)展。

3糖尿病合并結(jié)直腸癌的治療對于改善預(yù)后的影響

由于合并糖尿病可使結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此臨床在積極治療結(jié)直腸癌的同時(shí)，需加強(qiáng)對糖尿病的治療，以期改善患者預(yù)后。

3.1西醫(yī)療法 西醫(yī)對于糖尿病合并結(jié)直腸癌的治療主要采取口服降糖藥物或注射胰島素同時(shí)聯(lián)合結(jié)直腸癌放化療或手術(shù)治療。研究表明[18]，長期使用外源性胰島素控制血糖的2型糖尿病患者的血液中胰島素水平可顯著升高。高胰島素血癥會(huì)促進(jìn)IGF-1水平進(jìn)一步升高，而IGF-1又可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。部分研究發(fā)現(xiàn)，使用胰島素控制血糖的結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、術(shù)后病理分期中Ⅲ+Ⅳ期的比例以及Ki-67陽性率均明顯高于非胰島素組。由此可見，使用外源性胰島素治療2型糖尿病對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后可能產(chǎn)生負(fù)面影響。二甲雙胍屬于雙胍類口服降糖藥，是目前用于治療2型糖尿病的一線用藥。楊文等[19]通過回顧性分析140例糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的臨床資料得出，采取二甲雙胍治療的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的10年生存率顯著高于未采取二甲雙胍治療的患者，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用二甲雙胍是影響合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的影響因素（OR=3.297）。孟令華等[20]對收治的2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者采取二甲雙胍聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑（SOX）治療后，與普通降糖藥聯(lián)合SOX治療相比，臨床總有效率顯著提高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率以及不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，3年生存率顯著提高。

3.2中西醫(yī)結(jié)合療法 在糖尿病與惡性腫瘤的治療中，近年來中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用。曾海等[21]對收治的2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者采取胰島素泵聯(lián)合中藥湯劑治療后，與單用胰島素泵治療相比，總有效率顯著提高，并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。姜梅[22]對收治的2型糖尿病合并結(jié)腸癌患者在胰島素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合具有健脾活血、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰的中藥湯劑治療后，卡氏評分顯著增加，臨床總有效率顯著提高，與單用胰島素治療相比療效更顯著，且并發(fā)癥發(fā)生率有顯著降低?？梢?，在胰島素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑治療能有效提高臨床治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)提高西藥治療的安全性。

對于結(jié)直腸癌患者而言，合并糖尿病與否對患者預(yù)后的影響尚未明確，但大量研究表明，合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較非糖尿病患者更差，其原因與高血糖狀態(tài)可促使腫瘤細(xì)胞增殖、高胰島素血癥可刺激癌細(xì)胞增殖等密切相關(guān)。且目前有大量研究證實(shí)，二甲雙胍在合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的治療中可有效改善患者預(yù)后，這也從另一方面證實(shí)了糖尿病可能會(huì)對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，通過加強(qiáng)血糖控制有助于改善合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

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收稿日期：2017-7-17；修回日期：2017-7-20

編輯/王海靜endprint