結(jié)核病患者脊柱手術(shù)對(duì)羅庫(kù)溴銨藥效動(dòng)力學(xué)的影響及其機(jī)制的研究

郭春燕，吳 莉

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科,內(nèi)蒙古 呼和浩特010050)

內(nèi)蒙古自治區(qū)位于中國(guó)北部，經(jīng)濟(jì)較為落后，結(jié)核病發(fā)病率一直居高不下，近年來(lái)，結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國(guó)結(jié)核患病率整體下降，雖然內(nèi)蒙古自治區(qū)結(jié)核患病率逐年減少，但仍高于全國(guó)平均水平。肌松藥的藥效受多種因素影響，年齡、性別、藥物之間的相互作用均影響到肌松藥的藥效動(dòng)力學(xué)。結(jié)核病患者對(duì)肌松藥普遍不敏感，但是與非結(jié)核病患者相比，肌松藥在插管全麻或硬外麻醉復(fù)合全麻患者的使用量更大。結(jié)核病患者長(zhǎng)期服用的抗結(jié)核病藥物多具有肝功能損失、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)損害作用。研究認(rèn)為，抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平可影響肝藥酶活動(dòng)，并損害肝功能及外周神經(jīng)。羅庫(kù)溴銨在臨床使用上，具有起效快的特點(diǎn)，同時(shí)肌松作用明顯，故其在臨床上應(yīng)用較多。通過(guò)研究表明，本類(lèi)患者使用肌松藥[1]易出現(xiàn)代謝不全的現(xiàn)象，從而引起諸多并發(fā)癥危害患者預(yù)后，結(jié)核病患者因長(zhǎng)期服用抗結(jié)核藥物[2,3]，抗結(jié)核藥物會(huì)影響到患者服用的其它藥物的藥效，研究表明[4]本類(lèi)患者服用干擾肌松藥時(shí)，藥效就發(fā)生了改變。但是目前，我國(guó)醫(yī)療研究還沒(méi)有明確提出羅庫(kù)溴銨藥效與結(jié)核患者之間的關(guān)系。

研究實(shí)驗(yàn)表明，在使用羅庫(kù)溴銨時(shí)，使用量以體表面積為準(zhǔn)，可以減少其正常使用率，同時(shí)個(gè)體在時(shí)效上的差異性也會(huì)相對(duì)減少。但結(jié)核病患者對(duì)肌松藥的影響機(jī)制一直不明確，本課題主要是研究結(jié)核病患者肝功能狀態(tài)以及血清膽堿酯酶活性和肌松藥代謝及血清濃度的關(guān)系，從而探討結(jié)核病患者對(duì)肌松藥羅庫(kù)溴銨不敏感的機(jī)制，為臨床麻醉提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，進(jìn)一步保證結(jié)核病患者臨床麻醉安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月-2017年6月期間入院的擬行插管全麻脊柱手術(shù)的結(jié)核病患者30例以及30例非結(jié)核病、肝功能正常的脊柱手術(shù)患者為研究對(duì)象。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)：①需全麻的脊椎手術(shù)(胸腰椎手術(shù))成年患者；②明確有結(jié)核病病史，且手術(shù)近三個(gè)月內(nèi)有服用氨基糖苷類(lèi)抗生素患者；③肝功能Child-Pugh A級(jí)或肝功能正常者；④同意治療方案并積極配合者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重腎功能異常者；②肝功Child-PughB級(jí)或B級(jí)以上者；③惡性腫瘤患者；④自身免疫性疾病；⑤近3個(gè)月內(nèi)服用激素者；⑥拒絕配合治療者。

1.2 受試者的分組

選擇2016年1月-2017年6月期間入院的擬行插管全麻脊柱手術(shù)的結(jié)核病患者30例為試驗(yàn)組，另選取30例脊柱手術(shù)的非結(jié)核病、肝功能正常者為對(duì)照組。

1.3 研究方法

1.3.1藥效學(xué)參數(shù)測(cè)定方法 患者術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食，進(jìn)入手術(shù)室后，需要對(duì)患者右上肢進(jìn)行18G靜脈留置針處理，而后對(duì)患者的多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，包括ECG、MAP、SPO2、BIS、ERCO2和體溫。為了防止術(shù)中知曉，控制患者的BIS值在40-60之間，需要給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚約2.5-4 mg/L(血漿濃度)的注射。監(jiān)測(cè)患者肌松情況可以通過(guò)連接神經(jīng)肌肉對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)而達(dá)到，通過(guò)強(qiáng)制刺激確定監(jiān)測(cè)點(diǎn)，監(jiān)測(cè)環(huán)境為60 mA的電流，2Hz的頻率以及串間間隔為15 s，持續(xù)監(jiān)測(cè)四個(gè)成串刺激。當(dāng)監(jiān)測(cè)到肌體發(fā)生肌顫搐反應(yīng)(T1)SHIH,其值應(yīng)控制在90-110之間，在肌顫搐反應(yīng)發(fā)生5 min后，給按體表面積計(jì)算量的2倍的2 2ED95羅庫(kù)溴銨量，其中體表面積的計(jì)算公式為：0.061與身高的乘積加上0.012與體質(zhì)量的乘積的和減少0.0099的差，ED95數(shù)值為8.32 mg/m。在肌顫搐反應(yīng)為0時(shí)，連續(xù)3次的監(jiān)測(cè)值為0后，就可以對(duì)患者進(jìn)行氣管插管處理，調(diào)節(jié)患者的呼吸機(jī)參數(shù)，參數(shù)值ETCO2控制在35-45 mm Hg之間。在檢測(cè)期間，需要持續(xù)對(duì)患者泵注丙泊酚2.5-6 mg/L，瑞芬太尼效應(yīng)室濃度2- 4 ng/ml，此舉的目的是為了控制患者的BIS值在40-60之間。在TOF監(jiān)測(cè)過(guò)程中，不對(duì)患者進(jìn)行其它操作，室內(nèi)溫度保持在22-25 ℃之間。監(jiān)測(cè)過(guò)程中需要對(duì)以下數(shù)據(jù)進(jìn)行把控：起效時(shí)間(給藥完畢-0)、臨床作用時(shí)間(0-25%)、恢復(fù)指數(shù)(25%-75%)、藥理作用時(shí)間(給藥完畢-90%)、氣管插管條件，以及麻醉誘導(dǎo)前(t0)、給予肌松藥后5(t1)、15 (t2)、30(t3)、45(t4)、60(t5) min時(shí)的平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)。

1.3.2血清膽堿酯酶測(cè)定 選擇利德曼生化技術(shù)有限公司所生產(chǎn)的ChE測(cè)定試劑盒(HE7384)完成血清膽堿酯酶測(cè)定，于2-8℃恒溫箱保存該試劑。測(cè)定過(guò)程中，集中采用了當(dāng)前已經(jīng)相對(duì)成熟的丁酞硫代膽堿法。具體的測(cè)定原理可以簡(jiǎn)單表達(dá)為：丁酞硫代膽堿醋在ChE作用下發(fā)生水解反應(yīng)，DTNB將和水解反應(yīng)后所生成的硫代膽堿發(fā)生反應(yīng)，對(duì)上述過(guò)程中所生成的5-硫代硝基苯甲酸(5-TNBA)的具體生成量的測(cè)定，即可確定酶活性整體水平。本階段試驗(yàn)主要用到如下設(shè)備：臺(tái)式離心機(jī)、日立HITAcHI7170A分光光度計(jì)以及恒溫水槽。實(shí)驗(yàn)流程為：室溫下保存3 μl +Rl試樣3 min，將R2試劑緩慢滴加其中，在室溫環(huán)境下保溫30 s后對(duì)其吸光度變化情況進(jìn)行針對(duì)性測(cè)量(取1.5 min內(nèi)數(shù)值為準(zhǔn))。

1.3.3血清羅庫(kù)溴銨濃度測(cè)定 采用高效液相色譜法測(cè)定羅庫(kù)溴銨的血藥濃度。分別在注射羅庫(kù)溴銨麻藥后2 min(T1)、30 min(T2)、60 min(T3)、術(shù)畢后3 h(T4)、12 h(T5)不同時(shí)間段采外周靜脈血(非注射藥物一側(cè)肘正中靜脈)。于含肝素試管中添加3 ml血液試樣，并以3 000 rpm離心機(jī)混合物進(jìn)行10 min離心處理。取上清于-20℃保溫箱中存放。取上述血漿樣品500 μl，加入500 μl超純水混勻，添加氯仿提取液2 ml并于充分混合后于12 000 rpm離心機(jī)進(jìn)行5 min離心處理。以上述方法進(jìn)行3次提取并對(duì)其混合液體進(jìn)行合并處理。然后，在50℃水浴環(huán)境下對(duì)離心后液體進(jìn)行氮?dú)饬鞔蹈?，并在流?dòng)相復(fù)溶后取50 μl殘留物進(jìn)樣。500 μl添加羅庫(kù)溴銨定容為1 ml，將其進(jìn)一步劃分為10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、50 μg/ml、100 μg/ml、200 μg/ml、400 μg/ml置旋渦混合器上混勻后，加入2 ml含5%異丙醇的氯仿提取液，進(jìn)樣，得到空白血漿、羅庫(kù)溴銨標(biāo)準(zhǔn)溶液和患者血漿羅庫(kù)溴銨濃度的色譜圖。描繪濃度曲線(xiàn)，確定樣品維庫(kù)溴銨濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

研究過(guò)程中所有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS19.0軟件進(jìn)行初步分析。計(jì)量數(shù)據(jù)分析以方差分析為主，以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示統(tǒng)計(jì)結(jié)果，采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

本研究中，所有病患均在詳細(xì)解釋實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮蠛炇鹬橥鈺?shū)，并且實(shí)驗(yàn)方案得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。TB組為實(shí)驗(yàn)組，共計(jì)30例行插管全麻脊柱手術(shù)的結(jié)核病組，而對(duì)照組N組則為非結(jié)核病組，同樣入選30例病患。兩組病患ASA分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)，平均年齡33.4±6.1。TB組和N組在治療環(huán)境、性別、BMI以及ASA分級(jí)上均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)。兩組病患的具體一般資料對(duì)比情況如表1-2所示。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者HR及MAP變化的比較

術(shù)中兩組病患均未表現(xiàn)出明顯的體動(dòng)反應(yīng)，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。麻醉誘導(dǎo)后，兩組病患HR與MAP下降顯著(P<0.05)，不過(guò)經(jīng)組間對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，兩組血流動(dòng)力學(xué)差異 (P>0.05)，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組病患相關(guān)指標(biāo)變化情況對(duì)比數(shù)據(jù)如表3所示。

表3 兩組患者HR及MAP變化的比較

2.3 兩組患者藥效學(xué)參數(shù)的比較

相對(duì)于對(duì)照組來(lái)說(shuō)，TB組羅庫(kù)溴銨作用時(shí)間出現(xiàn)了非常顯著的下降(P<0.05)，然而T1最大抑制、藥理作用時(shí)間以及起效時(shí)間的組間對(duì)比如表4所示，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

表4 兩組患者藥效學(xué)參數(shù)的比較

2.4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

肝功能損害的類(lèi)型以血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高為主，少數(shù)血清總膽紅素、血清直接膽紅素升高，研究結(jié)果顯示，結(jié)核患者血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽紅素、血清直接膽紅素異常比例均高于正常對(duì)照組(P>0.05)，詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.5 兩組患者血清膽堿酯酶測(cè)定比較

結(jié)核患者血清膽堿酯酶濃度為(39.7±9.9)U，顯著低于正常對(duì)照組(61.3±8.8)U，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表6。

表6 兩組患者血清膽堿酯酶活性測(cè)定比較

2.6 兩組患者血清羅庫(kù)溴銨濃度比較

注射羅庫(kù)溴銨麻藥后2 min、30 min、60 min患者血清羅庫(kù)溴銨濃度不存在顯著差異(P>0.05)，術(shù)畢后3 h、12 h結(jié)核組患者血清羅庫(kù)溴銨濃度顯著低于正常對(duì)照組， (P<0.05)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體對(duì)比數(shù)據(jù)如表7所示。

表7 兩組患者血清羅庫(kù)溴銨濃度比較

3 討論

羅庫(kù)溴銨是在當(dāng)前臨床上應(yīng)用非常廣泛的一種麻醉藥劑，是現(xiàn)有技術(shù)水平下提供肌肉松弛條件的首選藥物之一。不過(guò)亦有研究成果證明，全麻病患的術(shù)后恢復(fù)過(guò)程中，術(shù)后肌肉松弛殘留的比例高達(dá) 20-60%，可誘發(fā)多種疾病[7-9]，因此對(duì)本課題進(jìn)行更為深入的研究有著重要的臨床價(jià)值。羅庫(kù)溴銨以肝臟攝取、腎排泄以及膽汁排泄為主。羅庫(kù)溴銨的藥效學(xué)受不同疾病和藥物影響。有報(bào)道認(rèn)為，羅庫(kù)溴銨和CYP酶結(jié)合[10,11]將對(duì)其藥效學(xué)產(chǎn)生直接影響。也同樣有研究成果稱(chēng)，肝功能不全病患經(jīng)由多次羅庫(kù)溴銨注射后，體內(nèi)羅庫(kù)溴銨濃度積累將導(dǎo)致肌松恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)[12]。作為一種非常典型的慢性消耗性疾病，結(jié)核病病患如長(zhǎng)期口服抗結(jié)核藥物，體內(nèi)代謝將會(huì)出現(xiàn)不同程度的紊亂；而利福平和異煙肼分別是CYP酶誘導(dǎo)劑[13]和酶抑制劑。Tamaki的研究成果證明鏈霉素具有肌肉松弛作用。

研究實(shí)驗(yàn)表明，肌松藥對(duì)肌體的反應(yīng)受到多個(gè)因素的影響，其中包括體液循環(huán)、藥物相互作用、疾病種類(lèi)以及電解質(zhì)[14]。當(dāng)心輸出量減少時(shí)，首先會(huì)導(dǎo)致肝血流量的減少，從而降低對(duì)肌松藥的代謝速度，肌松藥對(duì)肌體的影響增加[15]。在臨床表現(xiàn)上，當(dāng)患者使用肌松藥后，藥效的使用時(shí)間會(huì)受到神經(jīng)肌肉接頭的劑量、非脂肪組織的影響，對(duì)比按體表面積羅庫(kù)溴銨的用量參數(shù)，可以減少體脂差異對(duì)患者臨床表現(xiàn)的影響。在實(shí)驗(yàn)對(duì)比中，選擇的兩組患者在年齡、性別、術(shù)前生理情況等都基本情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者均是非困難氣道患者，所以2組患者具有實(shí)驗(yàn)對(duì)比性。對(duì)2組患者均進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)處理，患者的血壓發(fā)生了輕微變化，但是組內(nèi)患者成員之間血流動(dòng)力學(xué)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，在臨床作用時(shí)間對(duì)比上，TB組時(shí)間短于N組，試驗(yàn)結(jié)果與劉敏強(qiáng)等研究結(jié)論一致，抗結(jié)核藥利福平可能是影響羅庫(kù)溴銨臨床作用時(shí)間差異的主要原因。羅庫(kù)溴銨對(duì)結(jié)核病患者的臨床作用時(shí)間短于普通患者，所以為保持適宜的肌松程度，需要在間隔時(shí)間內(nèi)加大肌松藥的用量，結(jié)核病患者為了滿(mǎn)足手術(shù)肌松要求，多次給予羅庫(kù)溴銨后是否增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率尚不清楚。

結(jié)核患者血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽紅素、血清直接膽紅素異常比例均高于正常對(duì)照組(P>0.05)，有報(bào)道指出肝功能損害的類(lèi)型以血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高為主，少數(shù)血清總膽紅素、血清直接膽紅素升高，故而可以推斷結(jié)核患者的肝功能受損。我國(guó)目前主要采用短程監(jiān)督化療的方法來(lái)控制結(jié)核病，短程監(jiān)督化療主要涉及到3類(lèi)重點(diǎn)藥物，分別為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，肌體通過(guò)肝臟代謝這三種藥物，所以容易對(duì)肝臟造成損壞，引發(fā)肝細(xì)胞毒性，可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。結(jié)核患者血清膽堿酯酶濃度為(39.7±9.9)U，顯著低于正常對(duì)照組(61.3±8.8)U，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；注射羅庫(kù)溴銨麻藥后2 min、30 min、60 min患者血清羅庫(kù)溴銨濃度不存在顯著差異(P>0.05)，術(shù)畢后3 h、12 h結(jié)核組患者血清羅庫(kù)溴銨濃度顯著低于正常對(duì)照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

[1]Esteves S,Martins M,Barros F,et al.Incidence of postoperative residual neuromuscular blockade in the postanaesthesia care unit:an observational multicentre study in Portugal[J].Eur J Anaesthesiol,2013,30(5):243.

[2]Boglou P,Steiropoulos P,Papanas N,et al.Hypoglycaemia due to interaction of glimepiride with isoniazid in a patient with type 2 diabetes mellitus[J].BMJ Case Rep,2013:doi:10.1136/bcr-2012-008528.

[3]Lyons M A.Computational pharmacology of rifampin in mice:an application to dose optimization with conflicting objectives in tuberculosis treatment[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2014,41(6):613.

[4]劉民強(qiáng),陳愛(ài)華,康京華,等.結(jié)核病患者維庫(kù)溴銨藥效學(xué)參數(shù)的測(cè)定[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,55(2):40.

[5]周翠云,邢祖民,磨 凱,等.比較羅庫(kù)溴銨按體表面積與實(shí)際體重間斷靜注給藥的藥效學(xué)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(6):959.

[6]Kira S.Resistance to vecuronium induced muscle relaxation in a patient with mental retardation receiving phenytoin for chronic anticonvulsant therapy[J].Masui,2011,60(1):80.

[7]Brueckmann B,Sasaki N,Grobara P,et al.Effects of sugammadex on incidence of postoperative residual neuro-muscular blockade:a randomized,controlled study[J].Br J Anaesth,2015,115(5):743.

[8]Fortier L P,Mc Keen D,Turner K,et al.The RECITE Study:A Canadian Prospective,Multicenter Study of the Incidence and Severity of Residual Neuromuscular Blockade [J].Anesth Analg,2015,121(2):366.

[9]Fuchs-Buder T.Residual neuromuscular blockade and pos-toperative pulmonary outcome:the missing piece of the puzzle[J].Eur J Anaesthesiol,2014,31(8):401.

[10]Anzenbacherova E,Spicakova A,Jourova L,et al.Interaction of 羅庫(kù)溴銨uronium with human liver cytochromes P450[J].J Pharmacol Sci,2015,127(2):190.

[11]Lee J H,Lee S I,Chung C J,et al.The synergistic effect of gentamicin and clindamycin on 羅庫(kù)溴銨uronium-induced neuromuscular blockade[J].Korean J Anesthesiol,2013,64(2):143.

[12] Yang J J,Wang Y G,Zhang Z,et al.Pharmacodynamics of 羅庫(kù)溴銨uronium in cholestatic patienwith or without hepatocellular injury:normal onset time of initial dose and pro-longed duration time after repeated doses[J].J Pharm Pharm Sci,2008,11(3):15.

[13]Tamaki H,Yotani K,Ogita F,et al.Effect of electrical stimulation-induced muscle force and streptomycin treatment on muscle and trabecular bone mass in early-stage disuse musculoskel etal atrophy[J].J Musculoskelet Neuronal Interact,2015,15(3):270.

[14]Wilson J,Collins A S,Rowan B O.Residual neuromuscular blockade in critical care[J].Crit Care Nurse,2012,32(3):9.

[15]Adamus M,Hrabalek L,Wanek T,et al.Influence of age and gender on the pharmacodynamic parameters of 羅庫(kù)溴銨uronium during total intravenous anesthesia[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2011,155(4):347.