舍曲林聯(lián)合曲唑酮治療焦慮性失眠的臨床分析

程曉燕，鄧雪華，熊江紅，姜淑珍

(1.江西省上饒市第三人民醫(yī)院藥劑科，上饒 334000；2.江西省精神病院藥劑科，南昌 330029)

失眠癥（insomnia）是一種持續(xù)相當長時間的睡眠質和（或）量不佳，常表現(xiàn)為入睡及維持睡眠困難或早醒。長期失眠會對患者白天的行為活動造成明顯影響，使生活質量下降，增加心腦血管等疾病的罹患風險，甚至導致癌癥的發(fā)病率增加[1，2]。焦慮性失眠是常見的失眠形式，多數(shù)是由于壓力大、精神緊張、環(huán)境變化等因素引起[3]。5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）廣泛用于焦慮性失眠的治療且療效肯定，但仍有部分患者因嚴重藥物不良反應或療效缺乏而停止治療[4，5]。本文研究舍曲林聯(lián)合曲唑酮治療焦慮性失眠的臨床療效及安全性，為失眠癥治療提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 患者資料 本研究納入于2017年6月-2018年2月在門診就診的42例存在焦慮性失眠的患者，隨機分為對照組和研究組，每組21例。研究組男 11 例，女 10 例；年齡 21-45 歲，平均（31.7±13.2）歲；平均病程（10.3±9.6）個月。對照組男 9 例，12例女；年齡 20-44 歲，平均（34.6±10.3）歲；平均病程為（11.5±8.8）個月。兩組年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；颊呒{入標準：⑴符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類第十版》（ICD-10）失眠癥診斷標準。患者以睡眠障礙為主訴，包括夜間難以入睡、睡眠淺、睡中易醒、醒后難以入睡，做噩夢或多夢，次日起床后感覺全身疲憊，夜間睡眠不購6h等，1周至少出現(xiàn)3次并持續(xù)在1個月以上。⑵PSQI（匹茨堡睡眠質量指數(shù)量表）評測分值在7分以上；⑶存在焦慮表現(xiàn)，HAMA（漢密爾頓焦慮量表）評分達14分以上，但不足以診斷焦慮癥。排除的標準：⑴失眠是環(huán)境變化導致的；⑵1個月內(nèi)使用過其它藥物包括抗抑郁藥、抗精神病藥或鎮(zhèn)靜催眠藥；⑶軀體疾病或神經(jīng)、精神疾病導致的失眠；⑷妊娠或哺乳期婦女；⑸酒精或其它藥物引起的失眠；⑹不能完成治療療程。

1.2 治療方案 兩組患者均予以口服舍曲林 （50-150mg/d）治療，同時研究組的患者睡前使用鹽酸曲唑酮（50-100mg/d）聯(lián)合治療，不再合并其它精神類藥物治療，療程6周。治療期間兩組患者均要求按作息時間睡覺，睡前禁用煙酒、茶、咖啡等興奮性食物和刺激性食物。

1.3 臨床評估

1.3.1 治療效果的標準 ⑴痊愈：恢復正常的睡眠時間或晚上的睡眠達6h以上，白天感覺精力充沛。⑵顯效：睡眠情況改善明顯，睡眠深度增加且時間增加大于3h。⑶有效：癥狀有所減輕，但睡眠增加時間小于3h。⑷無效：治療后睡眠情況改善不明顯或癥狀惡化。

1.3.2 焦慮水平評價 通過漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評定，從焦慮、緊張、失眠、認知能力、軀體癥狀和肢體姿態(tài)等方面進行評估。HAMA分值越大，焦慮水平越高。HAMA分值高于14分說明患者有焦慮。

1.3.3 睡眠質量評估 使用PSQI（匹茨堡睡眠量表）在治療前、治療6周后對兩組患者進行PSQI評定，PSQI分值越大說明睡眠質量越低。

1.3.4 藥物副作用評估 定期復查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、電解質、血糖、血脂等，使用治療副反應量表（TESS）對藥物副作用情況進行評估。

1.4 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料使用卡方檢驗分析，計量資料使用配對t檢驗，等級資料則采用秩和檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 焦慮水平比較 兩組患者在治療前的HAMA評分無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療6周后，兩組患者的HAMA得分均比治療前有顯著下降 （P<0.01），研究組患者HAMA得分低于對照組患者（P<0.05），見表 1。

表1 兩組治療前后HAMA評分比較（x±s）

2.2 睡眠治療情況比較 治療前兩組患者PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療結束后，兩者患者PSQI評分與治療前相比均顯著降低（P<0.01），研究組患者PSQI評分顯著低于對照組（P<0.05），見表 2。

表2 治療前后兩組PSQI評分比較（x±s）

2.3 治療有效率比較 治療6周末，研究組臨床治療有效16例，對照組10例。研究組的治療有效率（76.2%）高于對照組（47.6%），差異具有顯著統(tǒng)計學意義（χ2=4.842，P=0.028）。

2.4 不良反應 治療6周末，兩組TESS評分相當，兩組相比t=0.693，沒有統(tǒng)計學差別（P>0.05）。研究組患者發(fā)生的藥物不良反應包括：胃腸道反應如惡心、口干、食欲減退等7例，失眠1例，嗜睡或困倦6例，頭昏頭痛5例，便秘2例，性功能障1例；對照組出現(xiàn)胃腸道反應包括惡心、口干、食欲減退等6例，嗜睡或困倦4例，睡眠障礙7例，頭昏、頭痛1例，便秘1例，性功能障礙6例。使用Fisher's概率法分析數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，研究組患者出現(xiàn)性功能障礙不良反應的概率顯著小于對照組患者 （P<0.05），而頭昏頭痛的概率大于對照組（P<0.05），其它不良反應的差別沒有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

焦慮性失眠是一種常見的失眠形式，與皮層、丘腦功能紊亂相關，給患者的生活和工作帶來極大影響，多與精神壓力大、緊張或環(huán)境變化等因素有關[1-3]。苯二氮卓類藥物是焦慮性失眠的常用治療藥物，但由于該類藥物的宿醉效應、對認知影響以及潛在的成癮性限制了其長期使用[6]。5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）是新型抗抑郁藥物，通過對突觸間隙5-羥色胺（5-HT）重攝取進行抑制，增加突觸間隙5-HT含量而產(chǎn)生對植物神經(jīng)功能紊亂的改善作用，目前是臨床上治療抑郁、焦慮的一線用藥[7]。

舍曲林作為SSRIs類藥物的成員之一，通過選擇性對5-HT重攝取進行抑制，增加5-HT在突觸間隙的含量，產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用[8]。但舍曲林治療引起5-HT在突觸間隙含量升高，也會引起突觸前及突觸后5-HT受體出現(xiàn)非特異性激活，特別是5-HT2A和5-HT2C受體的激活，會導致焦慮、失眠、激越、性功能異常等藥物反應發(fā)生[9]。曲唑酮作為三唑吡啶類的衍生物，它通過對5-HT和NE重攝取的抑制及對5-HT受體的拮抗，發(fā)揮抗抑郁焦慮的作用。同時，由于它可阻斷H1受體，對突觸前α2腎上腺素受體也有阻滯作用，因此具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠效果[10]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，舍曲林聯(lián)合曲唑酮比單用舍曲林更能改善焦慮性失眠患者的HAMA與PSQI評分，提示兩者聯(lián)合可更好地改善患者的焦慮與睡眠問題。與既往報道相一致，本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療焦慮性失眠的治愈率為47.5%[11]。而舍曲林與曲唑酮聯(lián)合可獲得76.2%的臨床治愈率，說明曲唑酮協(xié)同治療可增加舍曲林的臨床療效。在藥物不良反應方面，舍曲林與曲唑酮聯(lián)合治療的患者發(fā)生性功能異常、失眠等的概率顯著低于舍曲林單一治療組，其原因可能是曲唑酮可：⑴阻斷H1及α2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和催眠效應；⑵阻斷5-HT受體，解除舍曲林對性欲、性喚醒和性高潮的抑制作用；⑶對α-腎上腺素受體產(chǎn)生阻滯作用以增加陰莖勃起的硬度。綜上所述，曲唑酮與舍曲林聯(lián)合治療焦慮性失眠療效較單用舍曲林的效果更好，可以有效緩解患者焦慮情緒，提高睡眠質量，減少失眠、性功能障礙等不良反應。