新輔助化療干預(yù)后中低位直腸癌患者行腹腔鏡TME 的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇探討＊

高本嶺 楊向東 宋 雪

（1 蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院普外科 四川廣元 628400；2 延安大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科 陜西延安 716000）

直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一， 且以中低位直腸癌為主，隨著多學(xué)科綜合治療理念的發(fā)展，新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)已成為進(jìn)展期中低位直腸癌主要治療模式［1-2］。 既往報(bào)道指出，惡性腫瘤對(duì)放化療反應(yīng)具有時(shí)間依賴性， 接受放化療干預(yù)后需間隔一定時(shí)間才能發(fā)揮最大療效， 但目前臨床對(duì)新輔助放化療后手術(shù)時(shí)間的選擇仍存在爭(zhēng)議［3-5］。 本研究回顧性分析本院120 例行腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）的中低位直腸癌患者臨床病歷資料， 比較新輔助放化療至手術(shù)不同間隔時(shí)間患者的安全性和臨床預(yù)后， 以期為放化療后合理選擇手術(shù)時(shí)間提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年7 月至2014年7 月蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院普外科120 例行腹腔鏡TME 術(shù)的中低位直腸癌患者臨床資料，所有患者術(shù)前均接受FOLFOX 化療和三維適形放療。 其中男性78 例，女性42 例；年齡（45.74±12.26）歲；入院時(shí)臨床分期： Ⅱ期59 例， Ⅲ期61 例； 腫瘤距肛緣距離（6.81±2.27） cm。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)治療情況均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）新輔助放化療前經(jīng)病理、MRI 等檢查，并參照AJCC 第7 版標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌；（2） 腫瘤下緣距肛門距離≤10 cm；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；（2）肝腎功能嚴(yán)重不全或合并有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者；（3）病歷資料缺失者。

1.3 研究方法 根據(jù)放化療完成后至直腸癌手術(shù)間隔時(shí)間不同分為早期組 （放化療后6～8 w，38例）、中期組（放化療后9～11 w，42 例）及晚期組（放化療完成12～14 w，40 例）。 比較三組患者基本資料（性別、年齡、入院時(shí)和術(shù)后腫瘤分期、腫瘤距肛緣距離）、圍術(shù)期指標(biāo)（手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間、住院期間術(shù)后并發(fā)癥） 及術(shù)后3 年生存情況（無進(jìn)展生存率和總生存率）。 隨訪以電話聯(lián)合和入院復(fù)診相結(jié)合的方式進(jìn)行，每2 w 電話聯(lián)系1 次，記錄患者全身狀況，每3～6 個(gè)月入院復(fù)診1 次， 隨訪期間發(fā)現(xiàn)有疑似復(fù)發(fā)癥狀體征時(shí)應(yīng)盡早入院，行影像學(xué)檢查。將術(shù)后腫瘤發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為腫瘤進(jìn)展［7］，以手術(shù)結(jié)束至腫瘤進(jìn)展時(shí)間為無進(jìn)展生存時(shí)間。 術(shù)后病理檢查記錄完全緩解率 （pathological complete response，pCR），在原發(fā)腫瘤病灶區(qū)域及鄰近淋巴結(jié)取標(biāo)本，切片病理檢查，以無腫瘤細(xì)胞殘余定義為pCR［8］，以腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)最深處距手術(shù)環(huán)狀切面間的最短距離≤1 mm 為環(huán)周切緣陽性［9］， 繪制pCR 概率折線圖，分析開展根治性手術(shù)的最佳手術(shù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。 計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)； 術(shù)后生存情況采用Kaplan-Meier 曲線描述，組間比較行Log-rank χ2檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組基本資料比較 三組患者性別、 年齡、入院時(shí)腫瘤分期及腫瘤距肛緣距離比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），三組術(shù)后腫瘤標(biāo)本病理分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中早期組與中、晚期組術(shù)后腫瘤分期進(jìn)行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2= 6.217、6.226，P = 0.045、0.044）。見表1。

2.2 三組圍術(shù)期指標(biāo)比較 早期組環(huán)周切緣陰性27 例，陰性率71.05%（27/38），中期組環(huán)周切緣陰性39 例，陰性率92.86%（39/42），晚期組環(huán)周切緣陰性33 例，陰性率82.50%（33/40）。三組環(huán)周切緣陰性率差異顯著（χ2= 6.570，P = 0.037），其中早、中期組患者環(huán)周切緣陰性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 6.570，P = 0.010）。三組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、 術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。 見表2。

2.3 三組術(shù)后生存情況比較 三組均無失訪病例， 早期組術(shù)后3 年無進(jìn)展生存22 例， 總生存24例， 中期組術(shù)后3 年無進(jìn)展生存35 例， 總生存36例， 晚期組術(shù)后3 年無進(jìn)展生存28 例， 總生存30例， 三組術(shù)后3 年無進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2= 6.611，P = 0.037）， 三組術(shù)后3 年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2= 5.763，P =0.056）。 見圖1、圖2。

表1 三組基本資料比較

表2 三組圍術(shù)期指標(biāo)比較

圖1 三組術(shù)后無進(jìn)展生存函數(shù)比較

圖2 三組術(shù)后總生存函數(shù)比較

2.4 最佳手術(shù)時(shí)間分析 新輔助放化療完成后不同時(shí)間手術(shù)患者pCR 率分布見表3。 據(jù)此繪制pCR 率折線圖，可見在新輔助放化療完成后第10 w進(jìn)行手術(shù)則pCR 率達(dá)到峰值，見圖3。

圖3 新輔助放化療后pCR 概率曲線分析

3 討 論

新輔助放化療聯(lián)合直腸癌根治術(shù)可提高腫瘤控制率， 對(duì)延長(zhǎng)患者術(shù)后無進(jìn)展生存時(shí)間及改善預(yù)后具有重要意義， 已被指南推薦為進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［10］。 但目前臨床對(duì)放化療至手術(shù)間隔時(shí)間存在爭(zhēng)議，多認(rèn)為應(yīng)在放化療后早期開展手術(shù)，有報(bào)道顯示在放化療后6 w 內(nèi)進(jìn)行根治性手術(shù)可使腫瘤緩解率達(dá)60%［11-12］， 且早期開展可避免放化療所致的盆腔組織纖維化，防止增加手術(shù)難度。但劉德軍等［13］報(bào)道發(fā)現(xiàn)延遲手術(shù)并不顯著增加手術(shù)難度，且在放化療結(jié)束后≥7 w 手術(shù)有助于降低腫瘤臨床分期及獲得較高的R0 切除率。

既往研究顯示， 放化療完成后6～8 w 進(jìn)行手術(shù)可增加保肛率，且手術(shù)具有較高的安全性，有研究還將6～8 w 作為中低位直腸癌新輔助化療與根治性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間［14-16］。 本研究據(jù)此將手術(shù)時(shí)間分為早、中、晚三期，結(jié)果顯示三組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 說明不同時(shí)期開展根治性手術(shù)對(duì)手術(shù)難度并無影響， 且患者術(shù)后恢復(fù)效果亦無差異。 腫瘤切緣性質(zhì)是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)和無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素［17］，本研究顯示中期組腫瘤切緣陰性率較高， 這可能是因有所延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間后， 新輔助放化療可發(fā)揮最佳抗腫瘤作用，使腫瘤萎縮，從而降低腫瘤臨床分期，提高環(huán)周切緣陰性率。 馬磊等［18］研究還發(fā)現(xiàn)在新輔助放化療后9～11 w 進(jìn)行直腸癌根治性手術(shù)， 可顯著降低CEA、CA-199 及CA125 等腫瘤標(biāo)記物水平，遏制腫瘤進(jìn)展，使患者獲得更好預(yù)后。本研究結(jié)果也顯示三組術(shù)后3 年無進(jìn)展生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同程度延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)預(yù)后有影響。

pCR 指直腸及周圍淋巴結(jié)均無癌細(xì)胞狀態(tài)，是評(píng)估放化療效果和判斷預(yù)后的重要臨床指標(biāo)［19］，本研究對(duì)放化療完成后各周內(nèi)開展手術(shù)患者的pCR 率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)放化療后10 w 時(shí)接受根治性手術(shù)患者的pCR 為28.57%，達(dá)到峰值，提示放化療后10 w開展根治性手術(shù)可能為最佳手術(shù)時(shí)機(jī)， 但本研究樣本量小，結(jié)論仍有待驗(yàn)證。 另外，曹鍵等［20］認(rèn)為手術(shù)時(shí)機(jī)與放化療效果、手術(shù)質(zhì)量、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等多因素有關(guān)，臨床應(yīng)根據(jù)患者病情進(jìn)行個(gè)體化選擇。

基于本研究，對(duì)于進(jìn)展期中低位直腸癌患者，新輔助放化療后9～11 w 開展直腸癌腹腔鏡TME 術(shù)可觀察到較高的術(shù)后3 年無進(jìn)展生存獲益， 在放化療后第10 w 進(jìn)行手術(shù)可獲得較高的pCR 率。

表3 新輔助放化療后不同時(shí)間手術(shù)患者pCR 率分布