腹腔熱灌注化療治療pT4 期結(jié)直腸癌患者的臨床效果觀察＊

郭校錫 鄧建中 林義辦 李朝陽 梁姍姍 馮結(jié)蘭 伍巧玲

（佛山市第一人民醫(yī)院 廣東佛山 528000）

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，確診時(shí)往往已是進(jìn)展期，進(jìn)展期（T4期）結(jié)直腸癌中潛在的腹膜轉(zhuǎn)移、 腹腔微小轉(zhuǎn)移灶及游離的癌細(xì)胞都會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)， 被認(rèn)為是腹腔轉(zhuǎn)移的高危因素之一［1］。 結(jié)直腸癌的早期腹膜轉(zhuǎn)移可通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)極低， 一旦出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后的患者預(yù)后及生存質(zhì)量極差， 只有約25%的患者可取得較好轉(zhuǎn)歸， 未作治療或全身化療無效的患者中位生存期僅為5 個(gè)月［2］。 近年來，腹腔熱灌注化療已成為一種重要的治療方式， 可有效干預(yù)腹腔內(nèi)游離的腫瘤細(xì)胞及殘留的腫瘤細(xì)胞， 其安全性及臨床療效已得到認(rèn)可［3］。 因此，本研究將以pT4期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象， 以探討術(shù)中及術(shù)后早期腹腔熱灌注化療在此類患者上應(yīng)用的可行性及安全性， 以期為pT4期結(jié)直腸癌的綜合治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014 年9 月至2015年9 月于佛山市第一人民醫(yī)院收治手術(shù)的136 例pT4期結(jié)直腸癌患者臨床資料，按照是否接受腹腔熱灌注分為觀察組（n = 58）及對(duì)照組（n = 78），兩組臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），具有可比性，見表1。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)此研究知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 患者術(shù)前心肺肝功能好， 無肺部感染及胸腔積液情況；（2）術(shù)前臨床病理分期均為cT4NXM0；（3） 直腸癌患者只選取腹膜返折上的病例， 結(jié)腸患者術(shù)中探查腫瘤突破漿膜全層， 并包括術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯腹膜及鄰近組織者；（4）術(shù)后病理確診為pT4NXM0。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及曾接受新輔助治療；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）心、肝、腎等重要器官功能障礙、造血與凝血功能異常者；（4）不能耐受手術(shù)及化療。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)操作 兩組患者按照原發(fā)腫瘤部位完成腹腔鏡根治術(shù)： 直腸癌患者接受腹腔鏡直腸全系膜切除術(shù)（TME 術(shù)），結(jié)腸癌患者接受腹腔鏡輔助結(jié)腸全系膜切除術(shù)（CME 術(shù)）。 觀察組患者完成根治術(shù)后在腹腔鏡技術(shù)引導(dǎo)下放置左右上腹部、 左右下腹腔放置4 根熱灌注管， 于吻合口旁常規(guī)放置1 條引流管。 對(duì)照組患者在腹腔鏡根治術(shù)后只留置吻合旁引流管后結(jié)束手術(shù)。

1.3.2 腹腔熱灌注化療操作 觀察組在手術(shù)結(jié)束前于手術(shù)室使用BR-TRG-I 型熱灌注機(jī)首先完成1 次腹腔熱灌注化療， 術(shù)后第3 d、5 d 再于病房床旁進(jìn)行第2、3 次腹腔熱灌注化療，具體操作是將5-FU 1 500 mg+順鉑60 mg 加于5 000 mL 生理鹽水內(nèi)，灌注速度600 mL/min， 灌注時(shí)間90 min， 治療溫度43 ℃，灌腸化療期間可予對(duì)癥止痛、鎮(zhèn)靜處理，待化療液留凈后拔除熱灌注管及腹腔引流管。

表1 兩組臨床資料比較

1.3.3 術(shù)后輔助化療 兩組患者術(shù)后常規(guī)完成半年XELOX 方案化療， 方案為： 奧沙利鉑130 mg/m2靜滴d1，院外口服希羅達(dá)1 000 mg/m2d1～d14，每3 w 進(jìn)行1 次，共8 周期?；熎陂g每周回院復(fù)查血常規(guī)及肝功能等指標(biāo)，觀察胃腸反應(yīng)、骨髓抑制及肝功能損害等毒副反應(yīng)， 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 抗癌藥物急性與亞急性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間及住院時(shí)間。（2）記錄兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥及化療毒副反應(yīng)情況。 術(shù)后并發(fā)癥觀察時(shí)限為接受手術(shù)日開始至術(shù)后恢復(fù)出院日結(jié)束； 化療毒副反應(yīng)觀察時(shí)限觀察組從開始接受熱灌注化療起， 對(duì)照組從第1 療程全身輔助化療起， 到術(shù)后半年全身輔助化療結(jié)束時(shí)止。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用（）表示，采用t 檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料采用［n(%)］表示，采用χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)比較。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較 兩組患者均順利完成腹腔鏡手術(shù)，無中轉(zhuǎn)開腹病例，無術(shù)中死亡病例。 兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后首次肛門排氣及術(shù)后住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞0.05）。 見表2。

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組術(shù)后切口感染、腹腔積液、腸梗阻、吻合口漏及肺部感染與胸腔積液之和的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞0.05），見表3。 兩組均無因并發(fā)癥死亡病例。

2.3 兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸反應(yīng)、 骨髓抑制及肝功能損害發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），觀察組在全身化療期間I～I(xiàn)I度骨髓抑制的發(fā)生率高于對(duì)照組（P ＜0.05），予暫停化療及對(duì)癥處理緩解。 見表4。

表2 兩組手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較（）

表2 兩組手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)情況比較（）

觀察指標(biāo) 觀察組（n = 58） 對(duì)照組（n = 78） t P手術(shù)時(shí)間/min 183.88±36.21 174.42±24.99 1.774 0.085術(shù)中出血量/mL 64.83±28.14 61.73±27.22 0.651 0.527術(shù)后首次肛門排氣時(shí)間/d 3.45±0.88 3.19±0.85 0.243 0.095術(shù)后住院時(shí)間/d 7.57±0.82 7.38±0.54 1.586 0.128

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

表4 兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討 論

周圍侵犯及腹膜轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移途徑， 其中腹膜是繼肝臟之后第二常見的轉(zhuǎn)移部位， 也是約25%的結(jié)直腸癌患者中唯一的轉(zhuǎn)移部位［5］。有研究顯示［6］，T4期結(jié)直腸癌患者中高達(dá)23%存在同時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移，21%可出現(xiàn)異時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移。 因此， 在手術(shù)的同時(shí)干預(yù)腹腔內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶及游離的腫瘤細(xì)胞， 是取得治療pT4期結(jié)直腸癌及預(yù)防術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移較好效果的關(guān)鍵。

腹腔熱灌注化療被認(rèn)為是能夠治療腹腔內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶及游離的腫瘤細(xì)胞的有效手段。 與傳統(tǒng)全身化療相比， 腹腔熱灌注化療可通過多種機(jī)制選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞［7-10］：（1）術(shù)中腹腔熱灌注化療有助于化療藥物與組織的直接接觸， 相比于傳統(tǒng)化療通過腹膜血漿屏障的劑量衰減效應(yīng)， 化療的效果更確切；（2）熱療可通過抑制DNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及修復(fù)過程遏制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；（3）熱療可通過準(zhǔn)確控制灌注液溫度達(dá)43 ℃使腫瘤細(xì)胞不可逆受損；（4） 熱療與化療作用具有協(xié)同效應(yīng)，43 ℃可增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性及藥物活性；（5）對(duì)于門靜脈轉(zhuǎn)移入肝的癌栓和癌細(xì)胞有更強(qiáng)的控制作用；（6）增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，腫瘤細(xì)胞加熱后可以合成熱休克蛋白， 刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。

隨著對(duì)腹腔熱灌注化療研究及應(yīng)用的深入，圍繞其安全性的探討越來越受到人們的重視。 有研究者認(rèn)為其在術(shù)中及術(shù)后早期使用是安全的， 這有助于減少術(shù)后粘連引起的藥物接觸不充分， 并減少腫瘤負(fù)荷［11］，并且有研究顯示腹腔熱灌注化療在術(shù)中及術(shù)后早期應(yīng)用并不增加死亡率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［12］。 Wu 等［13］認(rèn)為腹腔熱灌注化療干預(yù)后的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)及患者的身體條件有關(guān)， 與早期施行腹腔熱灌注化療無關(guān)。Aghayeva 等［14］的動(dòng)物試驗(yàn)顯示腹腔熱灌注化療對(duì)小鼠結(jié)直腸吻合口的破裂壓力并無決定性的作用。 宋林杰等［15］的研究顯示腹腔熱灌注并未增加腹腔出血、腹腔感染及粘連性腸梗阻的發(fā)生。 Desiderio 等［16］的Meta 分析示腹腔熱灌注化療僅增加全身藥物毒性反應(yīng)的發(fā)生，但未見增加術(shù)后吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中， 術(shù)中及術(shù)后早期進(jìn)行腹腔熱灌注化療并未影響患者的術(shù)后腸功能恢復(fù)及延長(zhǎng)住院時(shí)間， 亦未增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生， 化療相關(guān)毒副反應(yīng)中僅觀察到增加了Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的發(fā)生，考慮可能與腹腔內(nèi)殘留化療藥物未能引流干凈、 腹膜吸收慢持續(xù)作用久，從而間接增加了化療藥物的濃度有關(guān)。此類骨髓抑制反應(yīng)程度往往較輕， 可通過相對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)癥處理逆轉(zhuǎn)，并未造成嚴(yán)重的后果。 因此，認(rèn)為術(shù)中及術(shù)后早期進(jìn)行腹腔熱灌注化療是安全可行的，但需要密切觀察骨髓抑制情況的發(fā)生。

綜上所述，pT4期結(jié)直腸癌患者術(shù)中及術(shù)后早期進(jìn)行腹腔鏡輔助腹腔熱灌注化療不增加嚴(yán)重化療毒副反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生， 在目前無法通過手術(shù)及全身化療治療腹膜轉(zhuǎn)移高?；颊唧w內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶及游離的腫瘤細(xì)胞的情況下， 對(duì)其進(jìn)行腹腔熱灌注是安全、有效的。