找尋阿爾茨海默病的真兇

文 Original Sha

人的一生無比忙碌。年少時(shí)，忙著升學(xué)考試，中年時(shí)努力工作支撐家庭，到了本該安享晚年的時(shí)刻，卻又與疾病打響最后一役。而其中的幾種，堪稱是絕癥，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）就是其中之一。

近百年來，成千上萬的研究者希望找到疾病背后的元兇，但結(jié)果卻是在幾大猜想和假說中搖擺不定，其中比較主流的觀點(diǎn)集中在類淀粉樣蛋白質(zhì)堆積以及Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化這兩方面。

事實(shí)上，近年來靶向這兩種假說的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想，各大藥物研發(fā)企業(yè)紛紛折戟沉沙，沒有人知道現(xiàn)在正在走的路原本就是一條死胡同還是只是因?yàn)槊鎸?duì)的是一座難以翻越的高墻。

不可預(yù)防，也不能治療，阿爾茨海默病成為了一種溫柔的絕癥。藥物研發(fā)進(jìn)入了自我懷疑、踟躕不前的怪圈。

而就在近日，來自桑福德—伯納姆醫(yī)學(xué)研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家們?cè)谥诳疦ature上發(fā)表了他們重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿爾茨海默病患者的大腦細(xì)胞基因組信息，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)編碼β淀粉樣蛋白前體的APP基因發(fā)生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿爾茨海默病患者獨(dú)有，且部分結(jié)果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。

不僅如此，通過進(jìn)一步地分析推測(cè)，導(dǎo)致致病的遺傳嵌合結(jié)構(gòu)形成的重要參與者之一可能就是逆轉(zhuǎn)錄酶。這是一種存在于部分RNA病毒中、具有逆轉(zhuǎn)錄活性并能以RNA為模板合成DNA的酶。被逆轉(zhuǎn)的序列重新插入原始基因組中，進(jìn)而使基因組產(chǎn)生永久的變化，而這也正是HIV致病且難以根治的原因。

如今的這一發(fā)現(xiàn)，堪稱是阿爾茨海默病治療史上的里程碑式事件。這一發(fā)現(xiàn)不僅成為β淀粉樣蛋白沉積假說的有力證據(jù)，意味著過去幾十年的研究并沒有白費(fèi)，更為臨床藥物的開發(fā)提供了思路，對(duì)于頑疾，相對(duì)于揚(yáng)湯止沸，也許這次我們可以真正做到釜底抽薪。

健康人（左）與阿爾茨海默病患者（右）的大腦對(duì)比

蒙著眼睛的抗?fàn)?/h2>

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。這種疾病多發(fā)于65歲以上的老年人，且隨年齡增大風(fēng)險(xiǎn)增加，85歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為50%。一般來說，確診后的平均存活時(shí)間為3～9年。

目前僅美國(guó)就約有550萬人患有阿爾茨海默病，50萬人患有帕金森病，在我國(guó)，阿爾茨海默病患者數(shù)目約為1000萬，且每年約有30萬新發(fā)病例。隨著醫(yī)療條件的提升，人們變得越來越長(zhǎng)壽，可以預(yù)見患者數(shù)目將持續(xù)增長(zhǎng)，由于后期需要高額的醫(yī)療開支與護(hù)理費(fèi)用，這種疾病不僅是家庭也是社會(huì)的巨大負(fù)擔(dān)。

1906年，德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病。至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

與健康腦相比，阿爾茲海默病患者會(huì)出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的β淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì)Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。目前學(xué)界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于β淀粉樣蛋白質(zhì)和Tau蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊堆積引起的疾病。

說到淀粉樣蛋白假說，就不得不提到APP基因。APP基因位于第21對(duì)染色體上，它編碼了一個(gè)穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的跨膜蛋白，即前類淀粉蛋白質(zhì)（APP）。這一蛋白對(duì)于神經(jīng)元的生長(zhǎng)、存活和受傷后的修復(fù)都發(fā)揮著十分重要的作用，而β淀粉樣蛋白實(shí)際上就是APP的一部分多肽片段。

在細(xì)胞中，在蛋白質(zhì)完成自身功能后，往往會(huì)被酶切割成為小段并隨之水解代謝。但某些特殊情況下，APP蛋白切割而來的β類淀粉樣蛋白質(zhì)既不可溶，也不降解，在神經(jīng)細(xì)胞之間形成堆積的團(tuán)塊，最終引發(fā)疾病。

近年來，眾多臨床試驗(yàn)紛紛以β淀粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β淀粉樣蛋白斑塊的形成，但結(jié)果并不理想。

屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)

幾乎所有的制藥巨頭都在想盡辦法降服這只可怕的怪獸，但似乎誰也沒找準(zhǔn)它的命門。

2016年，在經(jīng)歷了數(shù)年的臨床試驗(yàn)后，制藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司最終宣布其處于III期臨床試驗(yàn)的阿爾茨海默病藥物solanezumab以失敗告終，而事實(shí)上，這并不是以β淀粉樣蛋白為靶向的第一例失敗，當(dāng)然也不是最后一例失敗。

2017年10月，一份發(fā)表于《自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)》的文章中，分析了截至2016年失敗的阿爾茨海默病藥物研發(fā)情況。文章把AD領(lǐng)域里59個(gè)終止項(xiàng)目（37個(gè)有足夠公開信息用于這個(gè)分析）、88個(gè)在研項(xiàng)目（61個(gè)有足夠公開信息）和5個(gè)上市藥物的作用機(jī)理分成8大類，然后根據(jù)各類機(jī)理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個(gè)病人消耗計(jì)算研發(fā)總投入。

作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項(xiàng)目主要集中在淀粉樣蛋白通路、Tau蛋白、神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個(gè)大方向。而在研藥物主要集中在淀粉樣蛋白和Tau。有36%的項(xiàng)目屬于機(jī)理不清類別，而胞飲、自噬等機(jī)理幾乎沒有臨床在研項(xiàng)目。

而強(qiáng)生、羅氏等名門也在阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)覍沂艽?。?017年5月的時(shí)候，全球頂尖藥企葛蘭素史克（GSK）縮小了其位于中國(guó)研發(fā)中心的全球神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研發(fā)活動(dòng)，其中，部分項(xiàng)目遭到終止，部分項(xiàng)目將轉(zhuǎn)入其美國(guó)研發(fā)中心。

壞消息接踵而來，2018年1月，全球最大制藥企業(yè)輝瑞公司宣布他們將結(jié)束目前進(jìn)行中的神經(jīng)學(xué)類疾病研究項(xiàng)目，主要集中在阿爾茨海默病及帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的潛伏期、I期、II期的早期臨床試驗(yàn)中。

一時(shí)間哀鴻遍野，似乎沒有人能夠抵擋時(shí)間的力量，也沒有人能夠解答出時(shí)間的難題，甚至沒有人知道以β淀粉樣蛋白為靶向的這條路到底該不該走下去。

真相？終點(diǎn)？

基因中寫滿生命的秘密，而相關(guān)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，來自桑福德—伯納姆醫(yī)學(xué)研究所的Jerold Chun教授首先決定從與β淀粉樣蛋白最親密的基因，APP基因開始著手。

結(jié)果出乎意料，這個(gè)看似簡(jiǎn)單的基因似乎酷愛“變身”。通過測(cè)序與分析，研究者發(fā)現(xiàn)APP竟有數(shù)千種版本，盡管健康人細(xì)胞中也存在不少變體，但相對(duì)于阿爾茨海默病患者近10倍計(jì)的差距，算得上是小巫見大巫，而每一種變體，都具有編碼毒性蛋白的可能。

在APP的眾多“分身”中，有一類為單堿基突變，其中的11種突變與已知的家族性阿爾茨海默病患者的罕見突變相吻合。

對(duì)于健康神經(jīng)細(xì)胞中為什么同樣擁有如此多的APP“分身”，目前還不清楚。Chun將其解釋為，不同“好人”屬性的APP混雜在一起有利于增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶及其他大腦功能。同樣，如果那些烏合之眾糾集在一起，大腦最終就會(huì)形成損傷。

那么這種“改頭換面”的超能力又從何而來呢？Chun和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為逆轉(zhuǎn)錄酶在這個(gè)過程中起了關(guān)鍵作用。這是一種存在于部分RNA病毒中、具有逆轉(zhuǎn)錄活性并能以RNA為模板合成DNA的酶。在一般的神經(jīng)細(xì)胞中，APP通過轉(zhuǎn)錄獲得了相應(yīng)的RNA，并隨后通過翻譯獲得APP蛋白。逆轉(zhuǎn)錄酶很可能就是在轉(zhuǎn)錄和翻譯的空隙趁虛而入，以RNA為模板完成逆轉(zhuǎn)錄，并將合成的DNA插入原基因組中。但顯然，逆轉(zhuǎn)錄酶的“復(fù)寫”工作并不合格，這就導(dǎo)致了多種版本的出現(xiàn)。

如果背后的“搗蛋鬼”真的是逆轉(zhuǎn)錄酶，那么問題就變得好辦多了。因?yàn)樵贖IV的感染治療中，阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物可以稱得上是基本手段，而研究者目前在這一領(lǐng)域的研究可以算得上是經(jīng)驗(yàn)豐富且小有成績(jī)。

對(duì)于近期在靶向β淀粉樣蛋白藥物研發(fā)中屢屢出現(xiàn)的受挫問題，Chun給出了解釋，“也許他們遺漏了其他上千種的有毒物質(zhì)，這些物質(zhì)的差別可能微乎其微，但也可能是天壤之別。”

顯然，如今的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了研究者們的“操作手冊(cè)”，更多的變體和突變被發(fā)現(xiàn)，更多的項(xiàng)目和臨床試驗(yàn)也將展開。也許很快，阿爾茨海默病不再算得上是人生的最后一道坎，但如果那一刻真的來臨，請(qǐng)不要忘記曾經(jīng)為之付出努力的人們，無論成敗。