吸煙肺癌患者體內(nèi)T細(xì)胞失衡的意義

周靜

【摘 要】吸煙與肺癌密切相關(guān)，腫瘤免疫是目前研究熱點(diǎn)，T細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞。本文探討吸煙肺癌患者的臨床特點(diǎn)與T細(xì)胞的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)煙霧可誘發(fā)肺內(nèi)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致肺癌。肺癌分為四期：I期腫瘤小，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；II期腫瘤擴(kuò)散至細(xì)支氣管，可致嗆咳、呼吸困難；III腫瘤侵犯肋間神經(jīng)，可致胸痛；IV期腫瘤肺外轉(zhuǎn)移，走向衰亡。T細(xì)胞在肺癌中起重要作用。早期T毒性細(xì)胞功能過(guò)強(qiáng)，免疫亢進(jìn)，組織破壞。I-III期時(shí)，T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖速度加快，免疫抑制，腫瘤增殖。IV期T輔助和毒性細(xì)胞開(kāi)始減少，免疫繼續(xù)抑制，易致重度感染，最終患者因多器官破壞而死。最后通過(guò)分析吸煙肺癌患者體內(nèi)T細(xì)胞的變化，為T(mén)細(xì)胞靶向藥物治療肺癌提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】吸煙；肺癌；T細(xì)胞

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）23--01

1 引言

在全世界肺癌的發(fā)病率和死亡率在全世界均呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，且在各種惡性腫瘤中其增長(zhǎng)幅度居首位[1]。肺癌的病因復(fù)雜，但在眾多致癌因素中吸煙是肺癌的首要危險(xiǎn)因素。2018年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)授予詹姆斯·艾利森（美國(guó)）和本庶佑（日本），以表彰他們?cè)谀[瘤免疫領(lǐng)域中的突出貢獻(xiàn)，可見(jiàn)腫瘤免疫是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，而T細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞。故本文主要分析吸煙肺癌患者的臨床特點(diǎn)與T細(xì)胞功能的關(guān)系。

2 吸煙致肺癌的原因

吸煙導(dǎo)致肺癌是一種外因通過(guò)內(nèi)因發(fā)病的疾病[1]。外因即煙草煙霧中毒性物質(zhì)對(duì)呼吸道的直接損傷，內(nèi)因即毒性物質(zhì)對(duì)呼吸道細(xì)胞內(nèi)DNA的損傷，從而引起細(xì)胞的癌變[1]。

2.1 化學(xué)損傷：外因 煙草中有許多毒性物質(zhì)，如尼古丁、焦油、一氧化碳、亞硝胺等。吸煙時(shí)，毒性物質(zhì)從喉、氣管、支氣管，直達(dá)肺泡。毒物粘附于整個(gè)呼吸道內(nèi)壁上，破壞黏膜細(xì)胞，使機(jī)體不能有效地分泌黏液，從而無(wú)法包裹和殺滅細(xì)菌、病毒等微生物，于是引起呼吸道炎癥[2]。長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)會(huì)促使機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)被破壞或耗竭，從而導(dǎo)致人體腫瘤免疫的能力減弱，促進(jìn)了肺癌的發(fā)生發(fā)展[3]。

2.2 生物損傷：內(nèi)因 毒性煙霧會(huì)人體內(nèi)產(chǎn)生自由基[3]。自由基是缺少一對(duì)電子的不穩(wěn)定分子，它們從健康的分子中竊取電子，最終造成細(xì)胞內(nèi)分子的氧化應(yīng)激或損傷[4]。累積損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA改變，誘發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，最終產(chǎn)生肺癌細(xì)胞[3]。

3 肺癌的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局

肺癌的臨床表現(xiàn)隨腫瘤的發(fā)展而變化，臨床上最常用的腫瘤分型方法為T(mén)NM法，T表示原發(fā)腫瘤大小，N表示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M表示肺外轉(zhuǎn)移。其中：T0表示無(wú)腫瘤，T1表示腫瘤≤3cm，T2表示腫瘤大小為3-7cm，T3表示腫瘤>7cm，累及胸壁，T4表示腫瘤已經(jīng)侵犯心臟、氣管和食管等重要器官；N0表讀示無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1表示腫瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)，N2表示轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔淋巴結(jié)，N3表示轉(zhuǎn)移到對(duì)側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)；M0表示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1表示有肺外轉(zhuǎn)移[1]。

醫(yī)學(xué)上根據(jù)TNM的狀態(tài)來(lái)確定肺癌的臨床分期。0期：T0N0M0；I期：T1-2N0M0；II期：T1-2N1M0；III期T1-3N2-3M0；IV期T1-4N0-3M1[1]。下文將分析不同TNM分期的臨床表現(xiàn)。

3.1 疾病發(fā)生：

0期 吸煙人群早期體內(nèi)無(wú)腫物生成，吸入化學(xué)毒性煙霧后，毒性物質(zhì)刺激呼吸道，導(dǎo)致刺激性的咳嗽咳痰。

3.2 疾病發(fā)展：

I-III期 I期患者呼吸道內(nèi)的細(xì)胞開(kāi)始異常增殖，形成<7cm的腫瘤，體檢時(shí)會(huì)有腫物，這也是大多患者發(fā)現(xiàn)患病的途徑[1]。II期患者開(kāi)始出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，但僅在肺內(nèi)，不能觸及。此時(shí)患者可能由于轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)壓迫細(xì)支氣管而引起部分氣道阻塞，出現(xiàn)氣短和喘息，甚至呼吸困難[1]。III期患者腫瘤>7cm，腫瘤可波及胸膜、胸壁和肋間神經(jīng)會(huì)引起胸痛。腫瘤的生長(zhǎng)往往會(huì)破壞小支氣管內(nèi)的毛細(xì)血管，引起出血和壞死細(xì)胞內(nèi)容物釋放，導(dǎo)致患者痰血和發(fā)熱[1]。

3.3 疾病結(jié)局：

IV期 IV期患者開(kāi)始出現(xiàn)肺外癥狀和全身癥狀。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可致頭痛、骨痛和其他臟器缺血壞死。癌細(xì)胞增殖可消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致的全身消瘦狀態(tài)，且由于營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)體無(wú)法給予腫瘤組織充足的能量，腫瘤組織開(kāi)始?jí)乃?，引起全身發(fā)熱。免疫細(xì)胞缺乏能量可致免疫力低下，患者出現(xiàn)重度感染，最終因多器官破壞而死。

4 T細(xì)胞免疫

T淋巴細(xì)胞由骨髓的多能干細(xì)胞分化而來(lái)，骨髓中的一部分造血干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺中成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官（脾臟、淋巴結(jié)）定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液進(jìn)行再循環(huán)，通過(guò)分泌淋巴因子，參與細(xì)胞免疫[5]。

4.1 分類和亞群

T細(xì)胞是相當(dāng)復(fù)雜的不均一體，在同一時(shí)間可以存在不同發(fā)育階段或功能的亞群，故分類原則和命名較混亂，尚未統(tǒng)一[3]。本文主要討論最重要的三種T效應(yīng)細(xì)胞（Effector T cells，Teff），包括：①T輔助細(xì)胞（T helper cells， Th）、②T毒性細(xì)胞（T cytotoxic cells， Tc）和③T調(diào)節(jié)細(xì)胞（T regulatory cells， Treg）。其中Th最重要的三種亞群是Th1，Th2和Th17。

4.2 各亞群功能

T細(xì)胞參與機(jī)體的第三道免疫防線，其中Teff通過(guò)釋放淋巴因子發(fā)揮作用[5]。在Th中，Th1主要釋放干擾素γ輔助細(xì)胞免疫，Th2主要釋放白細(xì)胞介素-4輔助體液免疫，Th17主要釋放白細(xì)胞介素-17，與自身免疫病有關(guān)。Tc主要釋放穿孔素和端粒酶，具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。Treg細(xì)胞主要釋放白介素-10，能夠抑制炎性和免疫反應(yīng)[3]。

正常機(jī)體T細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，即免疫過(guò)度（Th和Tc過(guò)多/Treg不足）和免疫不足（Treg過(guò)多/Th和Tc不足）之間的平衡。生理狀態(tài)下，Th和Tc保證了機(jī)體的免疫能力，使機(jī)體免于各種病原體的損害，同時(shí)Treg抑制Th和Tc的功能，避免免疫過(guò)度而產(chǎn)生過(guò)敏。病理狀態(tài)下，Th和Tc過(guò)多，或Treg不足，此時(shí)免疫過(guò)度，出現(xiàn)過(guò)敏，機(jī)體自己攻擊自己；Th和Tc不足時(shí)，或Treg過(guò)多，此時(shí)免疫不足，出現(xiàn)免疫力低下，機(jī)體易受各種病原體感染。

5 肺癌患者體內(nèi)T細(xì)胞的組成與功能變化

吸煙肺癌會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)的腫大和轉(zhuǎn)移，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，以下分析T細(xì)胞在肺癌發(fā)展中的意義（見(jiàn)圖1）。

5.1 疾病發(fā)生：0期

吸煙煙霧所含有的有害物質(zhì)會(huì)直接刺激呼吸道，觸發(fā)機(jī)體的第一道黏膜防線，引起咳嗽咳痰。煙霧毒素屬于外界異物，激活氣道表面吞噬細(xì)胞，觸發(fā)機(jī)體的第二道防線，激活天然性免疫系統(tǒng)被激活，吞噬細(xì)胞所分泌的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor a， TNF-α）會(huì)引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，引起咳嗽咳痰。當(dāng)吞噬細(xì)胞將毒素作為抗原呈遞時(shí)，此時(shí)觸發(fā)機(jī)體的第三道防線，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活，Tc和Th1所分泌TNF-α和TNF-β引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者臨床上咳嗽咳痰。該階段機(jī)體處于免疫過(guò)度狀態(tài)，主要表現(xiàn)為T(mén)h和Tc的功能過(guò)強(qiáng)[3， 5， 6]。

5.2 疾病發(fā)展：I-III期

I期患者體內(nèi)Th和Tc的水平比0期患者有所增多，但是此時(shí)體內(nèi)Treg也逐漸開(kāi)始激活，且Treg增殖的速度要大于Th和Tc增殖的速度，故機(jī)體整體處于免疫不足的狀態(tài)，此時(shí)腫瘤免疫能力減弱，T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺滅能力降低，導(dǎo)致腫瘤開(kāi)始增殖，此時(shí)體檢可見(jiàn)腫物[1， 6]。

II期患者體內(nèi)的Treg進(jìn)一步增殖，機(jī)體的免疫監(jiān)控功能受到阻礙，腫瘤避開(kāi)了免疫監(jiān)控系統(tǒng)而順著淋巴道轉(zhuǎn)移至各個(gè)淋巴結(jié)，導(dǎo)致機(jī)體淋巴結(jié)的腫大。肺門(mén)淋巴結(jié)的腫大會(huì)壓迫患者小支氣管，從而引發(fā)喘鳴和呼吸困難[1， 6]。

III期患者機(jī)體內(nèi)Tc的水平開(kāi)始保持恒定，Th的增殖也逐漸減慢，而Treg增殖越來(lái)越快，故機(jī)體處于免疫不足的狀態(tài)。Treg所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b（transform growth factor b，TGF-b）可以促使腫瘤快速增殖>7cm和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，波及胸膜和肋間神經(jīng)引起胸痛，并促使患者從III期進(jìn)入IV期。腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)搶奪肺內(nèi)血管細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致血管細(xì)胞的破裂和壞死，引起肺內(nèi)出血，患者出血咳血的癥狀。細(xì)胞壞死后，釋放大量致熱源，刺激下丘腦促使機(jī)體的體溫調(diào)定點(diǎn)發(fā)生改變，引起患者發(fā)熱[1， 5， 6]。

5.3 疾病結(jié)局：IV期

IV期患者Treg水平持續(xù)上升，但此時(shí)Th和Tc水平開(kāi)始下降，其結(jié)局是癌細(xì)胞繼續(xù)大量增殖，巨大腫瘤壓迫氣管，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，當(dāng)組織無(wú)法得到充分的供血供氧時(shí)，患者最終發(fā)生多器官破壞而死。此外，腫瘤的肺外轉(zhuǎn)移是IV期肺癌患者的一個(gè)重要特征，Treg所分泌的TGF-b可以促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移（頭痛、惡心、嘔吐）、骨轉(zhuǎn)移（骨痛）和其他臟器的缺血壞死，最終發(fā)生多器官破壞而死[1， 3]。

6 結(jié)語(yǔ)

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，本文簡(jiǎn)要敘述并討論了各T細(xì)胞亞群是如何參與了肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。2018年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)強(qiáng)調(diào)科學(xué)家研發(fā)針對(duì)于T細(xì)胞上PD-L1的藥物，最終治療癌癥。因此，除了需強(qiáng)調(diào)戒煙可控制肺癌，未來(lái)醫(yī)學(xué)應(yīng)繼續(xù)通過(guò)對(duì)Tc、Th和Treg檢測(cè)，判斷腫瘤患者所處的疾病階段，從而評(píng)價(jià)患者的免疫狀態(tài)，科學(xué)家們可根據(jù)該理論基礎(chǔ)，研發(fā)出更多的針對(duì)T細(xì)胞的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，為吸煙肺癌們帶去福音。

參考文獻(xiàn)

葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué)（第八版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：75-87.

朱正威，趙占良. 生物學(xué)（七年級(jí) 下冊(cè)）[M].北京：人民教育出版社，2001：43-56.

Qiu F， Liang CL， Liu H， et al. Impacts of cigarette smoking on immune responsiveness： Up and down or upside down [J]. Oncotarget. 2017. 8（1）： 268-284.

朱正威，趙占良. 生物學(xué)（分子與細(xì)胞）[M].北京：人民教育出版社，2004：109-128.

朱正威，趙占良. 生物學(xué)（穩(wěn)態(tài)與環(huán)境）[M]北京：人民教育出版社，2004：1-41.

丁海斌. 非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤(rùn)情況及臨床意義[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志. 2018. 10（5）： 86-89.