乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴微小浸潤的臨床研究進展

楊文靜綜述，厲紅元審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴微小浸潤（DCIS?MI）是指癌細胞突破乳腺導(dǎo)管基底膜，且浸潤灶最大徑不超過0.1 cm。DCIS?MI被認為是一種介于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（DCIS）及浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）中間階段的乳腺癌，其發(fā)病率約為新發(fā)乳腺癌的1％，預(yù)后較好。但目前對其臨床病理特征及治療方式的選擇仍存在較多爭議，并缺乏大規(guī)模臨床研究。乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首，死亡率位居第二。隨著乳腺鉬靶、彩色多普勒超聲的普及，早期乳腺癌的檢出率明顯提高。DCIS?MI約占新發(fā)乳腺癌的1％[1?2]，且 DCIS?MI的發(fā)病率以每年 2.1％ 的速度增長[3]。目前，關(guān)于DCIS如何進展為IDC的具體機制仍不清楚，有研究認為DCIS?MI是DCIS進展為IDC的中間階段，其預(yù)后較好[4?5]。但目前對其臨床病理特征、治療、預(yù)后認識不足，且缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就通過對 DCIS?MI與 DCIS、IDC 在臨床表現(xiàn)，影像學(xué)、病理、分子生物學(xué)特征，治療及預(yù)后方面的比較進行簡要綜述。

1 DCIS?MI定義及進展機制

1.1 DCIS?MI定義 DCIS被定義為乳腺導(dǎo)管上皮細胞惡性增生性、異質(zhì)性疾病，其病灶僅局限在基膜而尚未侵犯間質(zhì)。在1981年世界衛(wèi)生組織（WHO）∕國際抗癌聯(lián)盟（UICC）對乳房腫瘤的組織學(xué)分級中，尚未對DCIS?MI進行定義，僅將其歸入以導(dǎo)管內(nèi)癌成分為主的一類浸潤性癌，其中導(dǎo)管內(nèi)癌成分應(yīng)大于或等于80％。在1997年美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）癌癥分期手冊第5版中，DCIS?MI被定義為癌細胞突破基底膜，浸潤灶最大徑不超過0.1 cm，且存在多個微浸潤病灶時，以最大徑病灶作為分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。DE MASCAREL 等[7]將 DCIS?MI分為兩型：類型Ⅰ被定義為侵及導(dǎo)管周圍基質(zhì)的病灶，為散在的腫瘤細胞，且浸潤的腫瘤細胞數(shù)量應(yīng)小于或等于15個；類型Ⅱ被定義為侵及導(dǎo)管周圍基質(zhì)的病灶，為腫瘤細胞簇。

1.2 DCIS?MI進展機制 關(guān)于DCIS如何進展為IDC，目前尚無定論，提出2種假設(shè)：（1）線性進展模式，即低級別的DCIS進展為高級別的DCIS，最終進展為IDC；（2）平行進展模式，即低級別的DCIS進展為低級別的IDC，高級別的DCIS進展為高級別的IDC。在基因表達層面上，在乳腺癌發(fā)生過程中，最顯著的基因表達變化出現(xiàn)在從正常乳腺組織到DCIS的轉(zhuǎn)變過程中。然而，DCIS的基因表達與其進展的IDC基因表達相似，這表明在DCIS的發(fā)展過程中或之前，許多特定于IDC轉(zhuǎn)化過程的標(biāo)志性細胞事件已經(jīng)發(fā)生[8]。

2 臨床病理生物學(xué)特征

2.1 臨床表現(xiàn) DCIS?MI患者較DCIS患者發(fā)病年齡更早，黑種人較白種人多[9]。DCIS和DCIS?MI的首發(fā)臨床表現(xiàn)相似，包括乳房腫塊、乳頭病理性溢液、乳頭濕疹樣改變，也可無明顯臨床癥狀。DCIS、DCIS?MI的首發(fā)臨床表現(xiàn)均以鉬靶異常改變?yōu)橹鳎浯螢槿榉磕[塊。且隨著腫瘤浸潤程度的增加，首發(fā)癥狀為乳房腫塊的比例逐漸增加[7，10]。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) DCIS、DCIS?MI的鉬靶征象多以鈣化灶為主。鈣化的形成與細胞分泌、變性、壞死相關(guān)，線性鈣化多見于病理亞型為粉刺型的病灶，而段樣分布較成簇分布其惡性程度更高。在陳衛(wèi)國等[11]的研究中，對比了DCIS及DCIS?MI的鉬靶征象，發(fā)現(xiàn)DCIS以單純鈣化灶為主[42.71％（41∕96）]，其鈣化形態(tài)以細小多形為主（68.42％），段樣分布占54.39％，成簇分布占43.86％。而DCIS?MI則以鈣化伴局灶不對稱∕腫塊為主要征象[60.00％（24∕40）]，鈣化多呈線樣分支狀（51.85％），約66.67％為段樣分布。這說明DCIS?MI鈣化灶較DICS具有更多惡性征象。DCIS?MI的超聲影像可表現(xiàn)為導(dǎo)管擴張、低回聲腫塊或結(jié)節(jié)、結(jié)構(gòu)紊亂、鈣化灶等。相比于DCIS病灶，DCIS?MI病灶形態(tài)欠規(guī)則，腫瘤邊界較模糊、伴邊緣毛刺，有微小分葉，內(nèi)部以低回聲為主，可見微鈣化，腫塊周邊及內(nèi)部血流信號較豐富，其超聲表現(xiàn)更類似于IDC[12]。乳腺MRI有助于區(qū)別DCIS 與 IDC。DCIS、DCSI?MI在 MRI上，多表現(xiàn)為非腫塊樣改變，而DCIS?MI較DCIS在葉段分布、不均勻強化、速升流出型這些表現(xiàn)中所占比例更高，簇樣環(huán)形強化可能為 DCIS?MI特征性改變[13]。在 HUSSEIN 等[14]的一項研究中，通過比較 DCIS、DCIS?MI、IDC 3 組的 MRI中的表觀擴展系數(shù)（ADC），發(fā)現(xiàn)隨著浸潤程度加深，ADC值逐漸下降。對于臨床表現(xiàn)為乳頭病理性溢液，而超聲、鉬靶均未見明顯異常的患者，乳管鏡有助于臨床診斷。LIAN等[15]一項納入916例病理性溢液病例的研究中，發(fā)現(xiàn)末端導(dǎo)管出血、導(dǎo)管壁異常改變、病灶形態(tài)等可能為乳腺癌的獨立危險因素[15?16]。

2.3 微浸潤影響因素、浸潤灶特征 DCIS病灶越大，其發(fā)生微浸潤、浸潤的可能性越大。MAFFUZ等[17]一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DCIS病灶最大徑在2.5～3.5 cm時其發(fā)生微浸潤及浸潤概率約為10％，病灶最大徑在3.6～4.5 cm時該概率為 57％，在 4.5～6.0 cm 時為 71％。DCIS?MI常具有多個浸潤灶，一項納入414例DCIS?MI病例研究結(jié)果提示，235例（57％）為單浸潤灶，而179例（43％）有大于或等于2個浸潤灶[18]。另一項研究提示，僅36.8％的DCIS?MI含有單個浸潤灶，而約37.3％的DCIS?MI含有多于 5 個浸潤灶[19]。

2.4 組織學(xué)特征 DCIS?MI與DCIS相比，組織學(xué)分級更高，組織亞型多為粉刺型。DE MASCAREL等[7]研究中發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級為中、高級別的比例分別為：DCIS（38.8％）、DCIS?MI（88.9％）。組織亞型為粉刺型的比例分別為：DCIS（14.6％）、DCIS?MI（41.2％）。在我國，徐明等[20]一項納入了176例DCIS?MI及184例DCIS的研究得出了類似結(jié)論，其中組織學(xué)分級為中、高級比例分別為：DCIS（63.6％）、DCIS?MI（97.8％）。粉刺型比例分別為：DCIS（21.2％）、DCIS?MI（60.2％）。

2.5 活檢方式 細針穿刺抽吸、空芯穿刺活檢、麥默通及手術(shù)切除均為 DCIS、DCIS?MI常用的活檢方式，DCIS?MI的活檢方式無特異性。其中最常用的活檢方式是空芯穿刺活檢，然而存在低估診斷的風(fēng)險。一項meta分析提示，當(dāng)空芯穿刺活檢為低、中級別DICS時，術(shù)后病檢提示伴浸潤的風(fēng)險為21.1％，當(dāng)穿刺為高級別DCIS時，術(shù)后病理檢查提示伴浸潤的風(fēng)險為32.3％；使用14 G的穿刺針低估的風(fēng)險較使用11 G穿刺針高，病灶直徑大于2 cm者較小于2 cm者其術(shù)后伴浸潤的風(fēng)險高；BI?RADS分級為4～5級者術(shù)后伴浸潤風(fēng)險較分級為3級者的病灶高；首發(fā)癥狀為鉬靶下腫塊術(shù)后伴浸潤風(fēng)險較鉬靶下鈣化灶高[21]。另一項研究提示，當(dāng)穿刺活檢DCIS雌激素受體陰性時，術(shù)后診斷伴浸潤風(fēng)險增加約為60％[22]。因此，當(dāng)首發(fā)癥狀為腫塊、病灶較大、BI?RADS分級較高、穿刺結(jié)果提示核分級為高級別、激素受體陰性DCIS時，需警惕伴浸潤的可能，需考慮行前哨淋巴結(jié)活檢。

2.6 分子生物學(xué)特征及分子分型 在乳腺細胞生長、發(fā)育過程中，受雌孕激素的調(diào)節(jié)。雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）通過與乳腺細胞受體結(jié)合而起到調(diào)節(jié)作用。HER?2致癌基因?qū)儆谏掀どL因子受體家族，并不在正?；蛄夹匀橄俨∽兘M織中表達，具有加速細胞增殖，加快細胞周期，加強惡性行為的作用。一項納入87 695例DCIS、8 863例DCIS?MI的回顧性研究結(jié)果提示，DCIS?MI較DCIS更多表現(xiàn)為ER陰性（33.1％vs.17.5％，P＜0.001），PR 陰性（44.9％vs.27.3％，P＜0.001），HER?2陽性（36.5％vs.32.4％，P=0.009），并認為在DCIS發(fā)生微浸潤的過程中，ER陰性、PR陰性、HER?2過表達可能發(fā)揮著重要作用[9]。YU等[4]研究表明，DCIS組、DCIS?MI組、DCIS伴浸潤成分組其ER陽性率分別為67.3％、50.8％、50.0％，3組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），隨著浸潤程度加深 ER陽性率降低。ZHANG等[23]的一項回顧性研究認為，DCIS的激素受體陽性表達率為 60％～78％，而 DCIS、DCIS?MI及 IDC，其ER、PR表達情況無明顯差異，HER?2的陽性表達率在DCIS組、DCIS?MI組中均較 IDC 組高（64.3％vs.66.67％vs.42.5％，P＜0.001）。有研究認為，HER?2 表達于乳腺不典型增生進展為DCIS的過程中，而丟失于DCIS進展為IDC的過程中，這可以解釋HER?2在DCIS、DCIS?MI組中的表達均高于IDC組的原因[24]。

而從分子分型角度來說，DCIS、DCIS?MI、IDC 3 組有所不同。在一項納入141例DCIS?MI病例的回顧性研究中，luminal?A 型占 36.8％，luminal?B 型占 18.7％，HER?2過表達型占13.2％，基底樣型占15.5％[25]。其他研究中，DCIS 中 luminal?A 型占 31.5％～55.1％，luminal?B型占 19.0％～35.6％，HER?2過表達型占 14.6％～28.8％，基底樣型占4.1％～11.2％；而 DCIS?MI組中所占相應(yīng)比例分別為22.6％～49.2％、19.7％～34.7％、4.1％～17.9％[4，23，25?26]，在 IDC 組中這一比例為 45.0％、22.5％、20.0％、12.5％[23]。這說明隨著浸潤程度的增加，luminal型的比例逐漸減少，HER?2過表達型逐漸減少，而基底樣型的比例逐漸增高。

3 治療方式

3.1 手術(shù)方式 目前，關(guān)于DCIS?MI的手術(shù)方式最常用的是保乳術(shù)。若DCIS?MI病灶符合保乳指征，首選保乳術(shù)，術(shù)后需輔以放療。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，目前認為DCIS?MI行保乳術(shù)的切緣同DCIS，應(yīng)大于或等于2 mm。若有保乳術(shù)禁忌，則可行改良根治術(shù)。

前哨淋巴結(jié)活檢：DCIS的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0％～10％[27?28]，而 DCIS?MI 的淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 0％～25％[29]。對DCIS是否應(yīng)行前哨淋巴結(jié)活檢這一問題，尚有爭議。理論上來說，DCIS?MI患者有發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，故應(yīng)考慮行前哨淋巴結(jié)活檢，然而這類患者前哨淋巴結(jié)陽性率較低。ORZALESI等[25]的一項納入126例行前哨淋巴結(jié)活檢的DCIS?MI病例中，18例（14.3％）發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中10例（7.9％）為孤立腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，3例（2.4％）為微轉(zhuǎn)移，5例（4％）為宏轉(zhuǎn)移。另一些研究提示，淋巴血管浸潤與DCIS?MI前哨淋巴結(jié)陽性相關(guān)[18]。一項納入968例的meta分析提示，DCIS?MI發(fā)生淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的比例約為3.2％，認為對于DCIS?MI患者是否行前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)制定個體化標(biāo)準(zhǔn)[30]。根據(jù)2011 St.Gallen國際專家組意見，若前哨淋巴結(jié)中僅見孤立腫瘤細胞或微轉(zhuǎn)移，可不行腋窩淋巴結(jié)清掃，故DCIS?MI患者根據(jù)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定是否行腋窩淋巴結(jié)清掃。

3.2 放療 放療是IDC患者保乳術(shù)后常規(guī)輔助治療。在NSABP B?17研究中，對比了DCIS保乳術(shù)后放療組與不放療組其患側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，放療組其5年復(fù)發(fā)風(fēng)險較對照組降低了約60％[31]。通過研究放療對DCIS及IDC的療效，目前國際上支持對行保乳術(shù)的DCIS?MI患者進行術(shù)后放療，但目前暫無大型前瞻性臨床研究證實對DCIS?MI患者保乳術(shù)后放療療效。

3.3 內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療 根據(jù)NCCN指南，對于激素受體陽性患者，有必要接受5年的內(nèi)分泌治療[32]。NSABP B?24研究中，對比了行保乳術(shù)、放療的DCIS患者口服他莫昔芬或安慰劑的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬組患側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了31％，健側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了53％[31]，而絕經(jīng)前患者可考慮口服芳香化物酶抑制劑。根據(jù)NCCN指南，對T1mi（腫瘤直徑小于或等于0.1cm）不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌可不行化療，對伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCIS?MI患者可行化療。在一項納入406例HER?2陽性乳腺IDC（病灶最大直徑小于或等于3 cm）的臨床研究中，予以患者12周紫杉醇化療+9月曲妥珠單抗靶向治療，3年復(fù)發(fā)率約為 2％[33]。目前對于 T1mi?1bN0M0、HER?2 陽性患者預(yù)后相關(guān)研究較少，根據(jù)NCCN指南，可考慮對激素受體陰性、HER?2陽性的DCIS?MI患者行靶向治療（證據(jù)分級2B）。但對于激素受體陽性、HER?2陽性的DCIS?MI患者行化療、靶向治療，患者獲益較小，可考慮僅行內(nèi)分泌治療。對于DCIS?MI患者的個體化治療，是否行化療、靶向治療這一問題，尚待進一步臨床研究。

4 預(yù) 后

DCIS?MI預(yù)后較DCIS差。在WANG等[9]一項納入87 695例 DCIS、8 863例 DCIS?MI患者的回顧性研究中，中位隨訪時間為91個月，10年乳腺癌相關(guān)死亡率：DCIS 組為 1.49％，DCIS?MI組為 4.08％[風(fēng)險比（HR）=2.771，P＜0.001）]。20 年乳腺癌相關(guān)死亡率：DCIS 組為4.00％，DCIS?MI組為 9.65％（HR=2.482，P＜0.001）。該研究還發(fā)現(xiàn)，伴微小浸潤、發(fā)病年輕、黑種人、核分級高、激素受體陰性、HER?2陽性、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不行手術(shù)治療、不行放療均為預(yù)測更高乳腺癌相關(guān)死亡率的獨立變量。但在另外一項納入108 196例DCIS及1 470例DCIS?MI患者研究中，DCIS組20年乳腺癌相關(guān)死亡率為3.3％，在多變量分析中，伴微小浸潤并不增加患者乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險[34]。其他研究發(fā)現(xiàn)，對于DCIS?MI患者，微小浸潤灶數(shù)目越多，出現(xiàn)淋巴血管浸潤、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高[19，35]。

5 小 結(jié)

DCIS?MI是一種介于DCIS與IDC中間階段的乳腺癌，其發(fā)病年齡更早，影像學(xué)表現(xiàn)較DCIS更傾向于IDC，組織學(xué)分級較高，組織亞型多為粉刺型。其激素受體表達、HER?2表達、分子分型均介于DCIS與IDC之間。治療方面以保乳術(shù)輔以術(shù)后放療為主，有必要行前哨淋巴結(jié)活檢，激素受體陽性者可行內(nèi)分泌治療，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可行化療，是否行靶向治療有待進一步研究，DCIS?MI的預(yù)后較好。DCIS如何進展為IDC的具體發(fā)生機制仍不清楚。關(guān)于DCIS?MI治療方案的制定，仍需大規(guī)模前瞻性臨床研究。