免疫球蛋白G在原發(fā)性IgA腎病中的研究進(jìn)展

王 希綜述，鐘 玲審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，重慶400016）

免疫球蛋白A（IgA）腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，在我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病中的發(fā)病率約為40%[1]。雖然大部分IgA腎病患者呈現(xiàn)出相對(duì)慢性且良性的病程，但相當(dāng)高比例的患者會(huì)在確診后20～30年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病[2]。

IgA腎病的確診依賴腎活檢，系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生是其主要的病理改變，腎小球系膜區(qū)IgA或以IgA為主的免疫球蛋白伴或不伴補(bǔ)體C3沉積是其免疫病理特點(diǎn)。雖然IgA腎病患者腎小球內(nèi)可伴有包括免疫球蛋白G（IgG）在內(nèi)的其他免疫球蛋白沉積，但這些免疫球蛋白的共沉積并不會(huì)影響IgA腎病的診斷，同時(shí)，具有臨床結(jié)局獨(dú)立預(yù)測(cè)作用的牛津分型也缺乏對(duì)IgA腎病免疫病理方面的研究。近年來(lái)，對(duì)IgA腎病與IgG共沉積關(guān)系的研究逐漸增多。循環(huán)中的IgG在IgA腎病的發(fā)病過(guò)程中有著重要地位，現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 IgG

IgG是機(jī)體漿細(xì)胞受抗原刺激后合成、分泌的一類具有免疫功能的球蛋白，約占血清免疫球蛋白總量的75%，其中40%～50%分布于血清中，其余分布在組織中。IgG是人血清中最主要的抗體成分，存在4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，主要在機(jī)體免疫中起保護(hù)作用，也參與自身免疫性疾病的發(fā)生及發(fā)展。

2 IgA腎病腎小球中沉積的IgG

2.1 IgG的沉積率 在腎組織中，IgG可單獨(dú)或與其他免疫球蛋白或補(bǔ)體共同沉積于腎小球系膜區(qū)或系膜及毛細(xì)血管袢周，從而導(dǎo)致腎小球疾病的發(fā)生。1968年，BERGER等[3]首次報(bào)道了IgA腎病是一種以腎小球系膜區(qū)IgA和IgG沉積為特征的腎小球腎炎。關(guān)于IgG的沉積率，OKADA等[4]對(duì)日本人群的研究結(jié)果顯示，IgG沉積率約為50%。JENNETTE等[5]對(duì)來(lái)自13個(gè)不同的系列、多達(dá)2 000例患者的綜合研究同樣得出相似的結(jié)論。盡管如此，仍有部分研究表明，IgG沉積率存在較大差異。NOVAK等[6]研究表明，腎活檢時(shí)機(jī)可能對(duì)系膜區(qū)IgG沉積的觀察產(chǎn)生影響，即IgA腎病發(fā)病后較長(zhǎng)一段時(shí)間再行腎活檢時(shí)觀察到的IgG沉積率更高，同時(shí)，IgG沉積可能受治療的影響，激素或免疫抑制劑治療也可能造成IgG沉積率的差異，但其機(jī)制仍不清楚。

2.2 IgG沉積與IgA腎病臨床表現(xiàn)的關(guān)系 IgA腎病作為一種慢性腎臟病，其臨床表現(xiàn)多樣，輕至單純的無(wú)癥狀鏡下血尿，伴或不伴不同程度蛋白尿，重至急進(jìn)性腎炎、惡性高血壓等。在這些臨床表現(xiàn)中，高水平蛋白尿、難以控制的高血壓及腎功能異常已被確定為IgA腎病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。而IgG的共沉積與IgA腎病的上述臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性。

早在1998年，NIEUWHOF等[8]就報(bào)道了腎小球系膜區(qū)IgG沉積是IgA腎病患者發(fā)生高血壓和腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。WADA等[9]對(duì)57例IgA腎病患者臨床表現(xiàn)的研究及隨訪發(fā)現(xiàn)，IgG共沉積組患者表現(xiàn)出更高水平的蛋白尿、更低的完全緩解率、更長(zhǎng)的完全緩解時(shí)間。國(guó)內(nèi)徐小蒙等[10]進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IgG共沉積組患者血肌酐濃度、24 h尿蛋白量、血尿酸水平及三酰甘油水平均明顯高于單純IgA沉積組，腎小球?yàn)V過(guò)率低于單純IgA沉積組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。一項(xiàng)納入621例IgA腎病患者的研究結(jié)果顯示，IgA腎病患者腎活檢時(shí)的尿蛋白-肌酐比、腎小球?yàn)V過(guò)率與IgG沉積的強(qiáng)度密切相關(guān)，高強(qiáng)度IgG沉積與腎功能下降的速率明顯相關(guān)（P=0.001）[11]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，系膜區(qū)IgA與IgG的共沉積可加重腎小球炎癥及蛋白尿[12]。因此，IgG共沉積可能與IgA腎病更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和更差的預(yù)后有關(guān)。

但BELLUR等[13]對(duì)牛津分型原始研究隊(duì)列組的進(jìn)一步分析顯示，系膜區(qū)IgG共沉積與腎活檢時(shí)的平均動(dòng)脈壓、尿蛋白量及腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯關(guān)系。而且其他相關(guān)研究也得出同樣的結(jié)果[14-16]。盡管這樣，BELLUR等[13]發(fā)現(xiàn)，與不伴IgG沉積相比，伴IgG沉積的IgA腎病患者存在腎預(yù)后不良的傾向，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)，該研究也發(fā)現(xiàn)，伴IgG沉積患者使用免疫抑制劑治療的趨勢(shì)更顯著，這一情況可能對(duì)研究IgG沉積對(duì)IgA腎病臨床及預(yù)后的影響造成潛在偏倚。因此，系膜區(qū)IgG沉積與IgA腎病的臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系目前尚不明確，需要更多的前瞻性研究去驗(yàn)證。

2.3 IgG沉積與IgA腎病病理改變的關(guān)系 IgA腎病的病理改變呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，輕至單純的系膜細(xì)胞增生，重至慢性硬化性病變，甚至嚴(yán)重壞死伴新月體形成。已有研究證實(shí)，除毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（E1）外，系膜細(xì)胞增生（M1）、節(jié)段性硬化或粘連（S1）、腎小管萎縮/腎間質(zhì)纖維化（T）及新納入的細(xì)胞/纖維細(xì)胞新月體（C）均是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-19]。據(jù)此，牛津分型已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但該分型并未涉及IgA腎病的免疫病理。同時(shí)，有研究表明，E1對(duì)免疫抑制劑治療存在良好反應(yīng)，因而既往研究中免疫抑制劑的使用可能影響了對(duì)E1預(yù)后意義的判斷[20-21]。對(duì)牛津分型原始研究隊(duì)列組的后續(xù)免疫病理學(xué)研究結(jié)果顯示，伴IgG沉積的IgA腎病患者出現(xiàn)E1的比例和腎小球系膜細(xì)胞評(píng)分均顯著高于不伴IgG沉積者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009、0.030）[13]。ALVARADO 等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，伴IgG沉積IgA患者有表現(xiàn)出E1的趨勢(shì)。以上研究提示，IgG共沉積可能與活檢時(shí)組織學(xué)更明顯的活動(dòng)性病變相關(guān)。但在徐小蒙等[10]對(duì)國(guó)內(nèi)138例IgA腎病患者的研究中未發(fā)現(xiàn)IgG共沉積與E1有明顯關(guān)系，卻發(fā)現(xiàn)IgG共沉積患者的腎小管萎縮和（或）間質(zhì)纖維化比例較高。還有研究表明，IgG共沉積可能與腎小球叢粘連相關(guān)[16]。此外，有研究表明，IgG共沉積與各病理指標(biāo)間無(wú)明顯相關(guān)性[14-15]。

大量腎活檢表明，IgA腎病的IgA可單獨(dú)沉積于系膜區(qū)或同時(shí)沉積于系膜區(qū)與腎小球毛細(xì)血管壁。既往有研究表明，與單純系膜區(qū)IgA沉積相比，合并毛細(xì)血管壁IgA沉積與多量蛋白尿和嚴(yán)重組織學(xué)病變相關(guān)。WADA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，單純IgA沉積組IgA沉積位置與IgA-IgG共沉積組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014），即IgA-IgG共沉積組更常見(jiàn)毛細(xì)血管壁IgA沉積。這一趨勢(shì)在BELLUR等[13]的研究中也得到證實(shí)。這間接提示了IgA、IgG共沉積與IgA腎病臨床表現(xiàn)及病理改變之間存在聯(lián)系。

3 IgA腎病中循環(huán)IgG存在形式

3.1 IgA腎病的發(fā)病機(jī)制 IgA腎病確切的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確。20余年來(lái)最被廣泛接受的是IgA腎病多重打擊致病學(xué)說(shuō)。在多重打擊中，遺傳因素是導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)，而免疫異常則在其中起到“促進(jìn)作用”。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，循環(huán)中出現(xiàn)高水平糖基化異常IgA1（Gd-IgA1）是導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生的第1步，這些Gd-IgA1有自聚集傾向，能誘導(dǎo)機(jī)體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗糖基化特異性抗體（主要為IgG和IgA），該抗體能識(shí)別Gd-IgA1鉸鏈區(qū)的N-乙?；肴樘菤埢?，與之結(jié)合形成IgA1-IgG或IgA1-IgA循環(huán)免疫復(fù)合物并可沉積在腎小球系膜區(qū)，引起一系列炎性反應(yīng)和腎小球損傷[2]。Gd-IgA1是IgA腎病發(fā)生的關(guān)鍵起始點(diǎn)。在健康者血清中含有與IgA腎病患者相同的Gd-IgA1，但多數(shù)IgA腎病患者血清中Gd-IgA1水平更高。一些尸檢和移植物活檢發(fā)現(xiàn)，部分人群的腎小球中即使出現(xiàn)IgA的沉積也不會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，進(jìn)一步表明單純Gd-IgA1并不足以導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)病與進(jìn)展，而包括IgG在內(nèi)的抗糖基化特異性抗體的產(chǎn)生及循環(huán)免疫復(fù)合物的形成是腎小球損傷進(jìn)展的必要條件。

3.2 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體是IgA腎病患者血清中的重要抗體。有研究表明，與健康個(gè)體IgG的Y1CA3氨基酸序列相比，抗Gd-IgA1特異性IgG抗體的重鏈可變區(qū)存在一個(gè)特殊的Y1CS3序列，而Y1CS3的S3殘基是使該抗體與Gd-IgA1結(jié)合的關(guān)鍵[23-24]。值得注意的是，IgA腎病患者無(wú)論有無(wú)高水平的Gd-IgA1，均能在血清中檢測(cè)到抗Gd-IgA1特異性IgG抗體。YANAGAWA等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病組血清中抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平較非IgA腎病組及健康對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），該抗體在IgA腎病的診斷上表現(xiàn)出89%的靈敏度和92%的特異度，提示該抗體可能是IgA腎病的特異性標(biāo)志物，未來(lái)可能在IgA腎病的無(wú)創(chuàng)診斷方面發(fā)揮重要作用。同時(shí)，一項(xiàng)對(duì)IgA腎病患者腎移植后復(fù)發(fā)的相關(guān)研究表明，移植后復(fù)發(fā)的IgA腎病患者其移植前血清抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平顯著高于未復(fù)發(fā)者，提示抗Gd-IgA1特異性IgG抗體可能對(duì)腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)作用[26-28]。另外，YANAGAWA等[25]研究還發(fā)現(xiàn)，血清中抗Gd-IgA1特異性IgG抗體水平與疾病活動(dòng)度（特別是尿蛋白水平）及病情嚴(yán)重程度相關(guān)，BERTHOUX等[26]研究也得出了相似的結(jié)果，進(jìn)一步支持了該抗體在IgA腎病進(jìn)展中的重要作用。

3.3 IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物 抗Gd-IgA1特異性IgG抗體可識(shí)別Gd-IgA1的N-乙?；肴樘菤埢?，并與之結(jié)合形成IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)將來(lái)自于IgA腎病患者的抗Gd-IgA1特異性IgG抗體和健康對(duì)照組的IgG，在體外分別與統(tǒng)一的去唾液酸/去半乳糖IgA1（ddIgA1）分子制成IgG-ddIgA1復(fù)合物，并觀察該復(fù)合物對(duì)系膜細(xì)胞增殖和炎癥效應(yīng)的影響[29]。結(jié)果顯示，IgG-ddIgA1復(fù)合物具有顯著誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增殖的生物學(xué)效應(yīng)，可以上調(diào)包括白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化和激活因子在內(nèi)的多個(gè)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。從IgA腎病患者循環(huán)中直接分離出的包括IgG-IgA1在內(nèi)的循環(huán)免疫復(fù)合物也表現(xiàn)出相似的生物學(xué)效應(yīng)[6，30]，表明IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物參與了IgA腎病的病理?yè)p傷過(guò)程。該循環(huán)免疫復(fù)合物形成后表現(xiàn)出對(duì)系膜基質(zhì)蛋白高度的親和力，促使其沉積在腎小球系膜區(qū)，激活腎小球系膜細(xì)胞，最終導(dǎo)致廣泛的分子事件和臨床病理學(xué)改變。

4 與IgG相關(guān)的治療展望

以上相關(guān)研究表明，自身免疫異常在IgA腎病的進(jìn)展中起著重要作用，為使用免疫抑制劑治療IgA腎病提供了依據(jù)，特別是合并腎小球IgG共沉積者或血循環(huán)高水平抗Gd-IgA1特異性IgG抗體者。但到目前為止，并沒(méi)有確切的證據(jù)證明聯(lián)合免疫抑制劑治療比單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素更能使患者受益，特別是部分IgA腎病患者在腎移植后即使使用了免疫抑制劑仍存在復(fù)發(fā)的情況。因此，免疫抑制劑在IgA腎病中的作用需進(jìn)行更多的研究證實(shí)。

5 小 結(jié)

系膜區(qū)IgG沉積可能影響IgA腎病的臨床及病理改變，可能對(duì)IgA腎病的預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)，血清抗Gd-IgA1特異性IgG抗體的產(chǎn)生及其循環(huán)免疫復(fù)合物的形成在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中占重要地位，并且該抗體的血清學(xué)水平在IgA腎病的無(wú)創(chuàng)診斷、疾病治療、預(yù)后等方面可能具有重要價(jià)值。但目前涉及上述內(nèi)容的研究較少，未來(lái)需進(jìn)行大量臨床研究進(jìn)一步探討。