胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診治研究進展

楊垚偉　綜述，楊　慷　審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（PNETs）是發(fā)生于胰腺的具有不同生物學表現(xiàn)的腫瘤，可以為散發(fā)腫瘤，也可為MEN-I等家族遺傳性疾病在胰腺的表現(xiàn)，由于發(fā)生在家族遺傳性疾病中的PNETs治療方式不同于散發(fā)的PNETs，故本文不對其做討論。由于PNETs發(fā)病率相對胰腺癌較低，導致很多人對該病認識不足。本文主要就PNETs的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面結合近年來最新研究和指南作一綜述，以提高對該病的認識和診治能力。

1　流行病學

PNETs是一類來源于胰腺的罕見腫瘤。根據(jù)最新的研究結果顯示，PNETs發(fā)病率為4.8%，約占胰腺腫瘤的3%，高發(fā)年齡段為60～80歲[1-3]。然而隨著醫(yī)學影像檢查技術的發(fā)展，越來越多的無癥狀性PNETs于偶然體檢時而被發(fā)現(xiàn)。有尸檢研究發(fā)現(xiàn)，PNETs的發(fā)生率高達 0.07%～10.00%[2]。PNETs的總體中位生存率為 3.6年，是全身神經(jīng)內分泌腫瘤中預后最差的一類[1]。最近的一項meta分析表明，糖尿病、吸煙、飲酒、癌癥家族史可能都與PNETs的發(fā)生相關[4]。

2　臨床表現(xiàn)

臨床上通常按照PNETs是否產(chǎn)生相應的激素，分為功能性PNETs和無功能性PNETs兩類。

功能性PNETs因其分泌過多的激素而產(chǎn)生激素相關的臨床癥狀。胰島素瘤為最常見的功能性PNETs[5-7]，其典型臨床表現(xiàn)為whipple三聯(lián)征，即運動或空腹后出現(xiàn)低血糖癥狀，血糖濃度低于50 mg/dL時所引起的一系列與交感神經(jīng)興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制有關的一系列癥狀，如心慌、面色蒼白、出冷汗、意識障礙、精神行為異常等，予以口服或靜脈補充葡萄糖后可緩解。其次為胃泌素瘤，主要表現(xiàn)為因胃泌素的過多分泌導致胃酸過多，產(chǎn)生消化性潰瘍、腹痛和腹瀉癥狀。在胃泌素瘤的患者中其潰瘍?？杀憩F(xiàn)為頑固性、難治性，潰瘍部位多不典型，并常合并嚴重的并發(fā)癥如出血、穿孔等。血管活性腸肽瘤又稱WDHA綜合征，其特征性表現(xiàn)為大量分泌性腹瀉，每天腹瀉量可達數(shù)升。大量腹瀉可引起低鉀血癥、代謝性酸中毒等水電解質平衡紊亂。血管活性腸肽（VIP）的擴血管作用可引起患者的面色潮紅。胰高血糖素瘤表現(xiàn)為壞死游走性紅斑的皮膚病變與糖尿病，并有可能發(fā)生深靜脈血栓[5-9]。

另一類為無功能性PNETs，約占PNETs的60%～90%，因其不分泌具有活性的激素，因而缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，常為因腫瘤增大引起的壓迫癥狀如中上腹痛、黃疸、消瘦等癥狀而被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時通常有遠處轉移，預后相對較差[9]。

3　輔助檢查

3.1實驗室檢查對于臨床上懷疑功能性PNETs患者，可以通過測定其所表達的特定激素而幫助診斷。懷疑胰島素瘤的患者需要在禁食48～72 h后測定血清胰島素水平，并同時測量血糖、C肽排除胰島素的使用對結果的干擾。胃泌素瘤患者中其血清胃泌素通常明顯升高，可以通過測定患者的血清胃泌素水平來協(xié)助診斷，但需注意質子泵抑制劑的應用也會造成血清胃泌素升高。對于胰高血糖素瘤、VIP瘤患者則分別需測定患者血清胰高血糖素水平、VIP 水平[5，7，9]。此外，嗜鉻蛋白 A 是由神經(jīng)內分泌細胞分泌的一種酸性糖蛋白，存在于正常和異常神經(jīng)內分泌細胞中的嗜鉻顆粒當中。當發(fā)生神經(jīng)內分泌腫瘤時CGA的血液濃度常會升高，因而CGA常被用作除胰島素瘤之外PNETs的診斷指標[10]。

3.2影像學檢查在PNETs的診治過程中，影像學檢查是必不可少的。其可以提供腫瘤的位置、范圍和有無轉移等情況，幫助醫(yī)生評估患者病情，制訂治療方案。常用影像學檢查包括計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、內鏡超聲（EUS）、生長抑制素受體顯像（SRS）。CT和MRI作為非侵入性檢查常用于PNETs診斷的定位和分期。PNETs在CT平面掃描上通常為低密度，增強掃描動脈晚期明顯強化。而在MRI顯像上，通常PNETs病灶在T1加權上常表現(xiàn)為低信號，在T2加權上表現(xiàn)為高信號，如伴腫瘤組織壞死則表現(xiàn)為混雜信號。據(jù)報道，CT診斷PNETs的敏感性為63%～82%，特異性為83%～100%，MRI的敏感性為85%～100%，特異性為 75%～100%[11]。但 CT和 MRI對 PNETs的檢出率還和病灶大小有關，對于較大的病灶，其檢出率有明顯升高[6]。超聲檢查同樣普遍應用于PNETs的診治過程中，據(jù)報道，通過靜脈注射微泡造影劑，增強超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)大小約0.5 cm的肝臟轉移病灶，而且EUS同MRI一樣，對患者無輻射傷害。EUS作為一種侵入性檢查能夠檢出更小的病變。同時通過EUS可以行細針穿刺活檢獲得組織標本，提供更確切的診斷。除上述常規(guī)的檢查手段外，針對PNETs，尚有通過生長抑素受體顯像如：應用111In-DTPAoctreotide成像的SRS和應用68Ga標記生長抑素類似物成像的正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）等[12]。

4　PNETs的治療

4.1手術治療

4.1.1局部可切除的手術治療對于PNETs的治療，原則上除了腫瘤廣泛轉移、手術禁忌證、預期生存時間短外，首選手術治療。有報道稱，腹腔鏡下手術治療PNETs具有更低的并發(fā)癥發(fā)生率，術中出血更少，并能縮短住院時間[13]。但目前《胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤治療指南（2014）》[14]對于開腹手術抑或腔鏡下手術目前尚無定論，認為經(jīng)過篩選的患者可以采用。

對于直徑小于2 cm的非功能性PNETs，目前是否需要行手術治療尚存在爭議。但對于直徑大于2 cm的非功能性PNETs可以考慮積極手術治療[14]。胰島素瘤通常為良性腫瘤，對于外生性的或胰腺表面的胰島素瘤來說可行剜除術。發(fā)生于胰體尾部的胰島素瘤也可行腹腔鏡下手術，但腫瘤直徑需小于2 cm，位于或靠近胰腺表面，且遠離脾動脈、門靜脈或胰管。相反地，對于有局部侵犯、淋巴結轉移等惡性征象的腫瘤應選擇開腹手術。一般來說，外生性胰島素瘤或者直徑小于2 cm的功能性腫瘤可根據(jù)腫瘤的部位不同選擇剜除術、胰腺局部切除術、保留脾臟的胰腺遠端切除術或胰腺遠端切除術聯(lián)合脾臟切除術。對于胃泌素瘤外生性或位置表淺的胰頭部胃泌素瘤沒有與胰管直接相連的可行剜除術，但需同時清掃十二指腸周圍淋巴結，如胃泌素瘤接近主胰管需行胰十二指腸手術[7]。

對于直徑在2 cm以上、具有惡性傾向的腫瘤和功能性腫瘤，應將腫塊完整切除并清掃局部淋巴結。胰頭的腫瘤宜行胰十二指腸切除術，胰體尾部的腫瘤則可行保留脾臟胰腺遠端切除或聯(lián)合脾臟切除的遠端胰腺切除[7，15]。

4.1.2PNETs合并肝臟轉移肝臟為PNETs最常見的轉移部位，通常多數(shù)診斷為PNETs的患者已經(jīng)存在肝臟轉移[16]。對于肝臟轉移灶可切除的患者可與胰腺病灶行同時或分期切除病灶，對于分期手術患者肝臟手術應先于胰腺手術，以減少胰腺手術后發(fā)生的肝臟膿腫和膽道感染。對于不可切除的肝臟病灶，減瘤手術能夠緩解患者的激素相關癥狀，雖然有復發(fā)的風險，但仍有可能使患者獲益[9]。對于肝臟轉移的患者尚可行經(jīng)導管動脈化學栓塞、射頻消融等治療。另外，目前也有肝移植治療PNETs合并肝臟轉移的病例[17]。

4.2癥狀控制

4.2.1生長抑素類似物生長抑素類似物是用于治療PNETs激素相關癥狀的主要藥物，目前主要有奧曲肽和蘭瑞肽。在除胰島素瘤外的多數(shù)功能性神經(jīng)內分泌腫瘤細胞上有生長抑素受體，生長抑素類似物通過與生長抑素受體2型和5型受體結合，阻斷激素的釋放，從而控制激素相關的癥狀[18]。此外，雖然目前尚無隨機試驗表明生長抑素類似物的抗腫瘤增殖作用，但PROMID試驗顯示腫瘤進展期的終點（14.3個月vs.6個月）有較顯著的改善[19]。目前尚有新一代的生長抑素類似物處于二期試驗當中。

4.2.2干擾素α（INF-α） INF-α是一種免疫調節(jié)劑，應用于功能性和非功能性PNETs的治療中，并能較好地控制高激素癥狀，可以單獨使用或聯(lián)合生長抑素用于難以控制的癥狀的治療。當然，IFN-α具有明顯的不良反應，包括乏力、抑郁和流感樣癥狀如惡心、腹瀉等?？梢虼藢е禄颊卟荒苣褪堋５袩o證據(jù)表明INF-α可以延長患者的生存期[15]。

4.3化學治療藥物化療藥物是另一類治療進展期PNETs的方式。雖然有各種方案應用于PNETs的治療當中，但仍沒有標準的化療方案可供選擇。目前認為烷化劑鏈脲霉素和替莫唑胺在化療藥物治療PNETs過程中最具有抗腫瘤活性。并主要有以鏈脲霉素和替莫唑胺這兩類烷化劑為基礎的化療方案。其中鏈脲霉素聯(lián)合阿霉素的總體反應率為69%[20]。一項回顧性分析中顯示，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱其影像學客觀緩解率為70%[21]。此外尚有5-單色胺5-FU、阿霉素、達卡巴嗪等藥物單獨或聯(lián)合上述2種藥物應用于臨床中，但療效都不甚理想。

4.4靶向治療靶向藥物通過阻斷腫瘤生長的信號通路，從而達到治療腫瘤的效果。目前，食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療進展期PNETs有舒尼替尼和依維莫司2種[22-23]。多項臨床研究表明，分子靶向藥物如舒尼替尼、依維莫司對進展期的PNETs具有較好療效。一項包含了1 908例患者的meta分析提示，靶向藥物與安慰劑對比能夠改善所有類型的PNETs患者的總體生存率（HR=0.79，95%CI0.63～0.98，P=0.03）和有效率（HR=3.33，95%CI2.02～5.49；P＜0.000 01）[24]。

舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內皮源性生長因子（VEGFR）和血小板源性生長子（PDGFR）。在一項大規(guī)模的隨機三期臨床試驗報告中，使用蘇尼替尼和安慰劑治療的患者其平均無進展生存率為11.4個月，而單獨使用安慰劑組則為5.4個月[22]。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種血清蘇氨酸激酶，參與調控細胞的生長和凋亡。依維莫司作為其抑制劑發(fā)揮其抗腫瘤作用。在RADIANT 3臨床試驗中，受試者每天接受10 mg依維莫司或安慰劑治療進展期PNETs，研究者發(fā)現(xiàn)試驗組平均無進展生存率為11個月，而使用安慰劑的則為4.6個月，在試驗進行到第18個月的時候，使用依維莫司治療的患者存活和無進展的比例為34%，而使用安慰劑的患者的比例為9%[23]。

4.5放射性核素治療放射性核素標記的生長抑素類藥物通過放射性核素標記生長抑素類似物從而與高表達生長抑素受體的腫瘤相結合，達到治療腫瘤的目的，改善患者的預后。目前已有多種該類藥物用于臨床，如：111In-DTPAOC、90Y-DOTALAN、90Y-DOTATOC、90YDOTATATE、177Lu-DOTATATE等[25]。近期一項177Lu-DOTATATE治療中腸神經(jīng)內分泌腫瘤的三期臨床試驗顯示，試驗組的第20個月的無進展生存率為65.2%（95%CI 50.0～76.8），而對照組為 10.8%（95%CI3.5～23.0）[26]。

5　小　結

PNETs作為一類罕見的胰腺腫瘤，其臨床表現(xiàn)也因不同的病理類型而不同。隨著影像學技術的發(fā)展，各種影像學手段用于PNETs的診斷當中，極大地提高了PNETs的檢出率和正確率。PNETs各種類型間其生物學特性不同，治療方法也不同。目前其治療方法仍以手術治療為主，結合全身治療的綜合治療，目前有多項藥物試驗在臨床開展，新藥相繼研發(fā)并用于治療PNETs，相信隨著醫(yī)療水平的發(fā)展和人們對神經(jīng)內分泌腫瘤的認識，PNETs患者總體生存率和生活質量能夠得到進一步的提高。