心肌纖維化診斷方法的研究進(jìn)展*

董　倩　綜述，鄧瓊珍審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

心肌纖維化（MF）是指心肌組織中出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積，膠原濃度和容積分?jǐn)?shù)顯著升高，膠原成分比例失調(diào)且排列紊亂為主要特征的疾病[1-2]。已有大量臨床實踐表明，MF程度與心臟泵衰竭死亡率及心源性猝死率顯著相關(guān)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。在心肌梗死患者中，嚴(yán)重的纖維化通常會導(dǎo)致不可逆的心室重塑，最終引起慢性心力衰竭（CHF）。在心肌病患者中，MF也被認(rèn)為是發(fā)生心律失常的病理基礎(chǔ)，通常被認(rèn)為與心臟性猝死有關(guān)[3-4]。故MF的早期識別及定量、定位分析對于顯得十分重要。

目前，可用于評價MF的方法主要有3種：延遲釓增強(qiáng)心血管磁共振成像（CMR-LGE）、超聲及血清學(xué)指標(biāo)。其中CMR-LGE是公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但有其局限性，血清學(xué)檢測也不能進(jìn)行心肌定位，故超聲評價MF越來越引起大家的重視，近年來的發(fā)展迅速。2016年GAIBAZZI等[5]研究關(guān)于超聲心動圖瘢痕成像技術(shù)（eSCAR）評價MF的研究成果得到了充分的肯定和推廣?，F(xiàn)就這3種方法逐一進(jìn)行綜述。

1　CMR?LGE

CMR-LGE可以在身體無創(chuàng)條件下識別MF，是目前評價MF的“金標(biāo)準(zhǔn)”。無創(chuàng)性心血管磁共振成像（CMR）檢查可準(zhǔn)確評價心臟結(jié)構(gòu)和功能，結(jié)合延遲釓增強(qiáng)成像（LGE）能夠全面評價心肌灌注和心肌活性。組織病理學(xué)上LGE程度與MF或壞死范圍高度一致，因此，LGE-MRI具有重要的臨床意義。

CMR-LGE的工作原理：釓類對比劑屬于非特異性細(xì)胞外間隙MRI對比劑，相對分子質(zhì)量小，具有親水性；不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，無特殊的靶器官，靜脈注射后迅速分布到全身血管系統(tǒng)，隨即彌散到血管外細(xì)胞間隙，并很快達(dá)到平衡期，97%以上經(jīng)腎臟排出。釓類對比劑是通過改變氫核周圍的磁場起作用，低濃度（0.1～0.2 mmol/kg）時主要通過縮短氫離子的T1時間而使T1WI上信號升高，故增強(qiáng)后一般只作T1WI掃描；但高濃度時，對T2WI也有影響。CMR-LGE分為離子型（Gd-DTPA）和非離子型（Gd-DTPA-BMA），一般認(rèn)為非離子型比離子型的滲透性及黏滯度更低，安全性更高。兒童、老年人、過敏體質(zhì)或大劑量使用者最好用非離子型。非離子型為細(xì)胞外對比劑，不能通過正常細(xì)胞膜；正常心肌細(xì)胞排列緊密，占據(jù)心肌組織的絕大部分空間，而細(xì)胞間質(zhì)組織所占比例很小，因而，非離子型釓類對比劑在正常心肌中分布稀少；MF時心肌細(xì)胞已被纖維瘢痕組織所取代，膠原纖維間的組織間隙與正常心肌細(xì)胞間的組織間隙相比明顯增大，因此非離子型釓類對比劑在纖維化區(qū)出現(xiàn)濃集[6]。

CMR-LGE評價心肌梗死后MF敏感度高，可根據(jù)在正常組織與纖維化或壞死區(qū)域釓體積分布的差異進(jìn)行診斷。LGE范圍和程度與組織學(xué)檢查具有高度相關(guān)性，目前，LGE-MRI被廣泛應(yīng)用于評價心肌梗死和檢測瘢痕組織。一項多中心、隨機(jī)雙盲研究的結(jié)果顯示，LGE-MRI檢測急性心肌梗死后MF的敏感度高達(dá)99%，檢測慢性心肌梗死后MF的敏感度高達(dá)94%[7]。LGE-MRI檢測內(nèi)膜下心肌梗死敏感度高于單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)，且憑借其較高的空間分辨力，比其他方法更易檢出右心室的心肌病變[8]。

此外，LGE-MRI在缺血性心肌病中，其用于指導(dǎo)血運重建的作用至關(guān)重要，其還提供預(yù)后信息。在其他心肌疾病中，也表現(xiàn)出不同的LGE模式，能夠為診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后提供重要信息。LGE-MRI還可準(zhǔn)確檢出微小心肌梗死，有助于早期發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病高危人群，積極治療將心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險降至最低。鑒于LGE-MRI能準(zhǔn)確提供心臟解剖、功能、心肌灌注、心肌活性、室壁運動、心臟代謝和冠狀動脈等信息，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展完善，有可能實現(xiàn)“一站式”全面評價心臟的功能。

但由于該技術(shù)對于彌散的間質(zhì)性纖維化敏感性較差，釓高敏患者可出現(xiàn)過敏及腎損害等不良反應(yīng)，檢查時間長對患者心率、心功能要求較高，對設(shè)備及專業(yè)人員要求較高，費用昂貴等原因，且在有心臟植入物的患者中有禁忌，在一定程度上限制了CMR-LGE的推廣與使用[9]。

2　超　聲

超聲背向散射技術(shù)是評價組織內(nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)變化的無創(chuàng)性超聲診斷技術(shù)。多項研究顯示，心肌背向散射積分值（IBS）可定量評價心肌結(jié)構(gòu)特性與功能狀態(tài)，包括纖維化及其程度。超聲心肌組織檢測是基于心肌病理改變時必然同時有心肌物理（聲學(xué)）特性改變的理論，通過檢測IBS參數(shù)變化評價和分析心肌病理變化類型及變化程度[10-11]。但超聲背向散射技術(shù)操作者的主觀性較大，重復(fù)率較低，無大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)驗證，目前多為動物模型實驗，故臨床應(yīng)用較少。

斑點追蹤顯像技術(shù)（STI）是超聲醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新近發(fā)展起來的一項新技術(shù)。其主要是通過對高幀頻追蹤來運算重建心肌組織實時運動和變形，定性和定量地顯示心肌運動速度、應(yīng)變、應(yīng)變率、位移、背向散射積分及心臟的旋轉(zhuǎn)角度和速度。斑點追蹤超聲心動圖（STE）應(yīng)變參數(shù)能較好地描述心肌缺血后心肌功能和形態(tài)特征，具備定義MF的潛力[12-15]。但此技術(shù)是間接評價MF，缺少直觀性。

目前，GAIBAZZI等[5]證明在心肌梗死后MF患者中，eSCAR與CMR-LGE的檢測結(jié)果具有很高的一致性，eSCAR即在超聲心動圖診斷儀器中選用超聲造影模式（LVO），機(jī)械指數(shù)調(diào)整為介于0.40～0.47，增益根據(jù)不同患者圖像情況置于70%～77%；其技術(shù)原理為：在正常心肌中2種相位信號會互相消除故幾乎呈無回聲現(xiàn)象（即零信號），而由于瘢痕心肌的非線性反射，在纖維化心肌中2種相位信號不能相互抵消就會有信號反射回來，根據(jù)MF程度不同而呈現(xiàn)出由低到高的回聲現(xiàn)象。此研究發(fā)現(xiàn)，在20例急性ST段抬高性心肌梗死患者中有19例（91%）在CMR-LGE檢測到MF，而所有患者（100%）在eSCAR中均檢測到MF。在CMR-LGE檢測到的19例ST段抬高型心肌梗死患者中，通過牛眼圖進(jìn)行節(jié)段分析，eSCAR除了表現(xiàn)出對心尖區(qū)域的纖維化不敏感外，其余與CMRA檢測到的MF區(qū)域幾乎完全是重疊的，且eSCAR對小區(qū)域的及局限于心內(nèi)膜下的心肌病變更敏感。GAIBAZZI等[5]推測，eSCAR對大多數(shù)心尖區(qū)域的敏感性低是由于eSCAR部分依賴于返回的諧波產(chǎn)生超聲信號而心尖區(qū)域位置較淺（探頭與心肌之間的距離較短）返回的諧波顯著減少造成的；eSCAR對心尖區(qū)域的病變不敏感并不影響檢測出心肌梗死患者左前降支冠狀動脈病變引起的MF，因為左前降支冠狀動脈營養(yǎng)的心肌除了心尖部外還包括前間壁和前壁，可以通過發(fā)現(xiàn)前間壁和前壁病變推測出冠狀動脈左前降支病變。也就是說eSCAR與CMR-LGE檢測結(jié)果基本無差異，因此，eSCAR檢測方法可以被推薦為一種簡單易行的、可靠的、可用于有心臟置入物的患者的MF檢測方法[15]。這項研究成了超聲檢測MF里程碑式的進(jìn)展。

3　血清學(xué)檢測

多名學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，以CMR-LGE檢查為“金標(biāo)準(zhǔn)”驗證半乳糖凝集素-3（Gal-3）可作為MF的血清學(xué)生物標(biāo)志物[16-19]。Gal-3是一種動物嵌合型凝集素，有獨特的分子結(jié)構(gòu)-N端結(jié)構(gòu)域，能專一識別β-半乳糖苷，故可以發(fā)揮多種生物學(xué)作用[20]，如氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖，巨噬細(xì)胞趨化、吞噬作用、中性粒細(xì)胞滲出、中性粒細(xì)胞遷移過程中靜脈血栓形成、細(xì)胞凋亡、纖維化和血管生成等[21]。在炎性刺激的應(yīng)答反應(yīng)中，嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生和分泌大量的Gal-3可作為促炎因子或（和）炎性因子而加強(qiáng)炎性反應(yīng)，觸發(fā)或促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的呼吸鏈爆發(fā)，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)；也可促進(jìn)人中性粒細(xì)胞與層粘連蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；還可作為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化因子。Gal-3的炎癥作用及其他多種生物學(xué)作用，需要通過與特定配體結(jié)合而產(chǎn)生，例如通過加強(qiáng)免疫球蛋白E及其受體之間的蛋白親和力、觸發(fā)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化和趨化，最終在炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在心血管疾病中的研究進(jìn)展中發(fā)現(xiàn)，Gal-3參與的炎性反應(yīng)和組織纖維化之間的關(guān)系是：慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生壞死，組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積，進(jìn)而破壞組織結(jié)構(gòu)，最終使組織纖維化[22-23]。THANDAVARAYAN 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在左心室功能障礙的動物模型心肌組織中Gal-3的表達(dá)水平明顯增高。MACKINNON等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對正常大鼠心包腔灌注一定量的Gal-3后，心包膜壁層和臟層增厚、粘連和融合，最終導(dǎo)致心臟組織纖維化。YU等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓轉(zhuǎn)基因動物模型中，使用Gal-3抑制劑N-乙酰乳糖胺可減輕MF。因此他們指出，MF形成及消退的整個過程可能均有Gal-3參與。有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降解產(chǎn)物：N-乙酰-絲氨酸-天冬氨酸-賴氨酸-脯氨酸可通過降低Gal-3在心臟組織中的水平，最終減輕MF程度，這可能是值得深入研究的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制心肌重塑的又一機(jī)制?？傊?，Gal-3可作為MF的血清學(xué)生物標(biāo)志物判斷有無MF發(fā)生，但無法對纖維化定位及定量。

綜上所述，諸多研究顯示MF的早期識別和分析對患者的治療及預(yù)后影響重大，目前檢測MF的手段如CMR-LGE、超聲、血清學(xué)檢測（尤以Gal-3為主）發(fā)展迅速，但各有優(yōu)缺點，這就需要根據(jù)不同患者不同需求選擇檢測方法。其中超聲eSCAR技術(shù)是診斷MF領(lǐng)域的里程碑式新進(jìn)展[15]，與“金標(biāo)準(zhǔn)”CMR-LGE比較，其價格低廉，可移動到床旁，可為心率及心功能不能耐受CMRLGE或有心臟植入物的患者檢測；與血清學(xué)檢測比較，其可以提供較精準(zhǔn)的心肌定位及范圍，更具直觀性。故超聲eSCAR技術(shù)檢測MF有極大的臨床應(yīng)用價值。