草藥引起的肝損傷：一個越來越被關注的老問題

范　曄　綜述，于樂成審校（南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心，江蘇南京210002）

草藥在臨床和生活中的應用歷史悠久，因其具有或被認為具有特定功效。長期以來公眾甚至不少醫(yī)護人員認為草藥來自自然植物，沒有或很少具有肝毒性，因此對草藥的肝毒性多缺乏警惕。2014年以來，隨著國際國內(nèi)多部有關藥物性肝損傷（DILI）[1-3]和草藥相關肝損傷（HILI）[4]的指南或共識陸續(xù)發(fā)布，HILI才逐漸引起重視。各類調(diào)查研究顯示，HILI是臨床上頗為常見的一類肝病，雖然各地報道的結(jié)果不一，但總體上呈逐漸增多趨勢，嚴重者可導致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[5]。近年來，圍繞草藥肝毒性問題的爭論非常激烈，焦點是HILI的發(fā)病率究竟有沒有被人為推高？導致我國HILI發(fā)病率增加的原因是什么？究竟哪些草藥容易引起HILI？如何預防和治療HILI？對我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥會產(chǎn)生什么樣的影響？本文特就相關問題做一討論。

1　草藥在臨床和生活中的存在形式

在臨床和日常生活中，草藥或草藥成分可以多種形式存在，包括各種類型的傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）及膳食補充劑（DS）等[1-2]。歐美國家常將這類產(chǎn)品通稱為草藥和膳食補充劑（HDS）。文獻中有時也稱之為補充和替代治療（CAMs）。

在發(fā)生疑似HILI時，TCM、NM的應用情況相對易于在問詢中得知，而HP、DS的應用常常則具有很大的隱蔽性，難以被問詢出來，導致遲遲不能確定診斷。

2　常見引起肝損傷的中草藥

在2015版《中國藥典》中，明確記載了83種有毒中藥，其中包括70味草藥。引起肝損傷的常見中草藥可以分為兩類：一類是單一植物類產(chǎn)品或單味中草藥，另一類是復合組分及相關制劑，是當前HILI的主要病因。美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡（DILIN）數(shù)據(jù)庫資料顯示，黑升麻、纈草、何首烏、石蠶、貓爪草、綠茶提取物及某些健美和減肥產(chǎn)品等可引起肝損傷。我國近5年來相關文獻報道，引起肝損傷的可疑單味中草藥主要有何首烏、蒼耳子、黃藥子、雷公藤、土三七和千里光；可疑復方制劑21種，包括養(yǎng)血生發(fā)膠囊、驅(qū)白巴布期片、仙靈骨葆膠囊、靈芝益壽膠囊、回春如意膠囊、七寶美髯丸、白癜風膠囊、補腎生發(fā)湯、澤漆沖劑、骨康膠囊、壯骨膠囊、靈芝膠囊、舒胸膠囊、痔血膠囊、乳癖散、消銀片、增生平、癃閉舒、維骨力、斑禿丸、加味逍遙散和部分含有多種中草藥成分的湯劑。這些復方制劑主要用于治療皮膚病、骨關節(jié)病、乳腺疾病、美容美發(fā)或保健等[6]。此外，含有馬兜鈴酸的植物及相關配方與肝細胞癌之間的可能相關性也引起高度關注[7]。有關HILI的更多信息和臨床實例可參見LiverTox網(wǎng)站（http：//www.LiverTox.nih.gov）和HepTox網(wǎng)站（http：//www.hepatox.org）。

3　HILI的發(fā)病率、構(gòu)成比及相關爭議

由于缺乏基于社會人口統(tǒng)計學的流行病學數(shù)據(jù)，HILI在我國人群中的發(fā)病率并不明確。我國一項對1994—2011年有關DILI文獻的系統(tǒng)和薈萃分析顯示，HILI約占DILI病因構(gòu)成的18.6%[8]。中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝損傷學組對全國300余家醫(yī)院2012—2014年住院患者的大型回顧性流行病學調(diào)查顯示，TCM-NM-HP-DS約占DILI病因構(gòu)成比的33%（資料待發(fā)表）。南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院曾統(tǒng)計2012年7月至2013年7月140例因DILI住院患者的臨床資料，顯示其中HILI約占62%[9]。2013年冰島一項基于全國人口的HILI發(fā)病率調(diào)查報告顯示，DILI的發(fā)病率約為19/100 000，其中HILI占DILI構(gòu)成比的16%，由此估計冰島的HILI發(fā)病率約為3/100 000[10]。2014年由美國特拉華州?？漆t(yī)生實施的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，該州DILI發(fā)病率約為2.7/100 000，HDS占病因構(gòu)成比的43%，由此估計該州的HILI發(fā)病率約為1/100 000[11]。美國DILIN前瞻性研究中，HDILI占DILI的16%，從2004—2005年的7%升高至2013—2014年的20%[12]。2017年一項前瞻性研究結(jié)果顯示，韓國住院患者HILI發(fā)病率約為6/1 000[13]。

關于HILI在人群中的發(fā)病率和在DILI中所占的構(gòu)成比呈增長趨勢的原因，概括起來有：（1）公眾多認為草藥來自自然植物，沒有或很少具有肝毒性，加之社會上各種缺乏根據(jù)的草藥養(yǎng)生廣告蔓延，導致草藥或含有草藥的所謂HP使用隨意；（2）傳統(tǒng)復方制劑中某種或某些草藥的屬地改變；（3）環(huán)境污染，導致草藥質(zhì)量發(fā)生改變；（4）草藥炮制過程可能不當；（5）未受過系統(tǒng)中醫(yī)藥理論教育和臨床實踐的醫(yī)護人員，特別是大量的“民間中醫(yī)”開具草藥處方失當，劑量可能過大，療程可能過長，配伍可能有誤；（6）醫(yī)學界特別是肝病學界對HILI的警惕性增高，報告的病例越來越多。

此外，有學者指出，文獻報道的HILI占DILI的構(gòu)成比，主要是指TCM-NM-HP-DS或HDS或CAMs作為一個整體所占DILI的構(gòu)成比，而TCM及各單味草藥相關的HILI所占DILI的構(gòu)成比實際上是低于通常文獻所報道的構(gòu)成比[4]。另一方面，文獻在統(tǒng)計化學藥物或生物制品的肝毒性時多針對單種藥物或某類藥物，因此在解讀HILI所占DILI構(gòu)成比較高的數(shù)據(jù)時，應注意這種具體所指的差別。但即便如此，草藥特別是常用草藥相關的HILI仍應引起臨床和公眾的足夠重視，以免給健康帶來嚴重傷害。

4　常見中草藥肝毒性機制

4.1生物堿的肝毒性生物堿是存在于自然界（主要是植物）中的一類含氮堿性有機化合物，是多數(shù)中草藥的重要有效成分之一。其具有復雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和廣泛的生理藥理活性，有些生物堿可對生物機體產(chǎn)生毒性作用[14]。土三七和千里光等植物含有豐富的吡咯雙烷類生物堿，可在體內(nèi)特別是肝內(nèi)形成吡咯-蛋白加合物，通過尚未明了的機制導致肝竇、肝小靜脈等小血管內(nèi)皮損傷，造成肝竇阻塞綜合征（HSOS）或稱肝小靜脈閉塞癥（HVOD），臨床常表現(xiàn)為肝腫大、腹水和黃疸等，預后較差甚至危及生命。

4.2苷類化合物的肝毒性苷類化合物是由糖或糖衍生物的端基碳原子與另一類非糖物質(zhì)（稱為苷元或配基）連接形成的化合物。這些非糖物質(zhì)通常包括酚類、蒽醌類、黃酮類等化合物，可以通過不同的方式產(chǎn)生肝毒性。蒽醌類化合物是何首烏的主要毒性成分之一，其作用機制可能與藥物本身及代謝產(chǎn)物的直接肝毒性和免疫性損傷等有關。茶多酚是綠茶提取物的主要成分之一，其活性成分主要是兒茶素，包括黃烷醇、黃酮醇和酚酸，具有抗氧化、抗炎、預防癌癥、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種效用。然而，有研究人員發(fā)現(xiàn)高劑量兒茶素具有肝毒性，其具體機制尚不明了，可能是由于氧化作用影響線粒體膜，降低抗氧化酶活性及肝臟中熱休克蛋白的表達[14-15]。

4.3馬兜鈴酸類化合物的肝毒性有研究指出，在包括中國臺灣和大陸在內(nèi)的亞洲地區(qū)，馬兜鈴酸類化合物的應用與肝癌密切相關[7]。馬兜鈴酸類化合物主要存在于馬兜鈴屬和細辛屬植物中，最常見的有馬兜鈴、關木通、廣防己、青木香、天仙藤和細辛等，部分中藥制劑如復方蛇膽川貝散、止咳化痰丸、九味羌活湯、復方風濕藥酒等也含有馬兜鈴酸類化合物。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸經(jīng)體內(nèi)代謝可形成馬兜鈴酸內(nèi)酰胺氮離子，能與DNA堿基的環(huán)外氨基形成共價加合物，其中以脫氧腺苷加合物（dA-AAI）和脫氧鳥苷加合物（dG-AAI）最豐富，進而導致AT-TA突變，通過干擾、阻斷轉(zhuǎn)錄和DNA復制，導致細胞凋亡甚至癌變[16]。2012年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)已將馬兜鈴酸列入Ⅰ類致癌物質(zhì)。我國香港地區(qū)已禁用含有馬兜鈴酸的中藥方劑。

4.4復合組分及制劑的肝毒性多數(shù)患者服用的草藥方劑并非是單味中草藥，而是以幾種甚至幾十種草藥混合而成的湯劑和復方制劑，這類情況下很難判斷與肝損傷相關的具體草藥成分。部分偏方、經(jīng)驗方、HP、中成藥及專利配方等無法獲得具體組成成分，并且還可能混有偽品、污染物、毒性元素、未知的草本植物甚至違法添加某些現(xiàn)代西藥成分。由于這些復合組分及制劑中的具體成分和劑量不明，化學成分和毒理機制不清楚，存在混偽品，有毒物質(zhì)污染，加工炮制不規(guī)范及配伍不當?shù)纫蛩?，均給確認中草藥與肝損傷的因果關系帶來困擾。

5　HILI的肝損傷模式

HILI的肝損傷模式具有多樣性。與其他DILI相似的是，HILI在臨床和病理上幾乎可模擬任何病因和病理類型的急性和慢性肝損傷。目前，臨床上對于可疑HILI[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞5 ULN 和（或）堿性磷酸酶（ALP）＞2 ULN][17]，可計算 R 值=[ALT（ULN）/ALP（ULN）]或新 R值=[ALT（ULN）和 AST（ULN）之較高者]/[ALP（ULN）][18]，據(jù)此在臨床上將常見的HILI分為3種模式：肝細胞損傷型（R≥5）、膽汁淤積型（R≤2）和混合型（2＜R＜5），其中多數(shù)HILI患者以肝細胞損傷型模式為主。

此外，還存在其他幾種肝損傷模式：（1）肝血管損傷型，例如土三七引起的HSOS/HVOD；（2）膽管消失綜合征（VBDS），例如，美國一項前瞻性研究中的363例DILI患者通過肝活檢發(fā)現(xiàn)有26例罹患VBDS，其中3例患者因服用HDS而發(fā)病[19]；（3）HILI相關肝臟良性或惡性腫瘤，例如我國臺灣學者在美國《科學—轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志發(fā)表的《馬兜鈴酸及其衍生物與臺灣和亞洲其他地區(qū)肝癌相關》的研究報道引發(fā)了科學界有關馬兜鈴酸肝毒性和致癌性的熱議[7]；（4）HILI相關其他肝臟疾病，包括中草藥誘導的自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和肝衰竭等。

還需要注意的是，某些中草藥與其他肝病之間的關系復雜，既可以治療原有基礎肝病，但亦可能引起相關的肝損傷模式[20]。

6　HILI的管理和展望

草藥引起肝損傷的問題近年來引起了高度關注，其發(fā)生不僅與草藥（包括單味草藥和復方制劑）所含的化學成分和臨床使用方法（劑量、療程、配伍）有關，也與宿主因素和環(huán)境因素相關。

隨著對HILI相關認識的深入，臨床醫(yī)生、藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)、藥監(jiān)部門及公眾可以據(jù)此采取適當?shù)娘L險控制措施防范草藥中毒。例如，我國對防范馬兜鈴酸藥物風險采取了包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關木通、廣防己和青木香；調(diào)整細辛藥用部位，由全草改為根和根莖；按處方藥管理含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》等一系列控制措施。

雖然各地區(qū)報道有關HILI在DILI構(gòu)成比中呈現(xiàn)上升趨勢，但并非否認中醫(yī)藥在臨床上的療效，而是引導臨床醫(yī)生和公眾關注草藥的安全性問題，辯證認識、合理對待中草藥的毒性，避免違背中醫(yī)藥理論和實踐規(guī)范，超適應證、超劑量、超療程隨意應用各種偏方、經(jīng)驗方、專利配方和HP等。

未來HILI的深入研究需要多學科專家、臨床醫(yī)生、管理機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)乃至公眾開展密切合作研究，以便改進管控政策，促使有害產(chǎn)品退出市場，確保公眾健康[15]。首先，公眾應形成對草藥有效性和安全性的正確認識，不可偏信廣告、傳言和游醫(yī)；如果在服用草藥期間發(fā)生肝損傷，應及時向醫(yī)生報告配合進行相關研究。其次，臨床醫(yī)生應加強中醫(yī)藥理論學習，堅持在實踐中體驗、領會和驗證草藥培育、炮制及配伍過程與療效和草藥肝毒性的關系，為草藥的安全性提供第一手寶貴資料。再者，現(xiàn)行草藥生產(chǎn)和使用的相關法律法規(guī)應適當修訂，明確規(guī)定草藥產(chǎn)品說明書應提供詳細的組方及其含量，從而有利于臨床醫(yī)生和公眾對草藥制劑的安全性進行判斷，以便在發(fā)生肝損傷后能夠準確地對引起肝損傷的草藥進行溯源分析。最后，亟須開展HILI相關的前瞻性研究，并運用先進技術鑒定草藥的化學成分和進行毒理學分析，通過各種“組學”方法探討HILI的發(fā)病機制和尋找特異性生物標志物，從而為HILI的預防和診治提供具體而準確的依據(jù)和靶向指標。