藥物性肝損傷：老話題，新熱點*

趙　紅，王　琦　綜述，謝　雯審校（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心，北京100015）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。據(jù)統(tǒng)計，DILI發(fā)生率高居所有藥物不良反應(yīng)之首，是最常見和最嚴重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

2014年美國胃腸病學(xué)院（ACG）發(fā)布《特異質(zhì)性藥物性肝損傷診斷和治療指南》[1]是首部關(guān)于特異質(zhì)性DILI的診治指南；其后中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布中國首部《藥物性肝損傷診治指南》[2]，2018年歐洲肝病學(xué)會（ESAL）頒布了首部DILI防治指南，但正式定稿文本尚未公布。三大指南均分別對DILI的定義、流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機制、臨床分型和表現(xiàn)、實驗室、影像學(xué)和病理檢查及診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防、管理和展望進行了全面描述。

其后，各個學(xué)科中關(guān)于DILI的相關(guān)指南及共識陸續(xù)發(fā)表[3-6]，提示DILI相關(guān)研究日益受到重視，DILI這一老話題，在近5年內(nèi)隨著多部指南及共識的發(fā)表，關(guān)于DILI的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷標準、治療藥物，以及中草藥所致的DILI等內(nèi)容成了臨床研究的新熱點。

1　DILI的流行病學(xué)：發(fā)病率數(shù)據(jù)缺乏

由于缺乏普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，目前，DILI的確切發(fā)病率尚不明確。冰島報道DILI的發(fā)病率估計在19/100 000[7]，法國報道DILI的發(fā)病率估計在13/100 000[8]。我國人口高達13億，臨床用藥種類繁多，應(yīng)用中草藥、中藥湯劑及膳食補充劑者人口眾多，并且人民群眾及醫(yī)務(wù)人員對藥物安全性問題，尤其是中草藥可能具有的毒性反應(yīng)認識欠清楚，對上市后藥物出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，比如，DILI的報告缺乏規(guī)范的報告體系，現(xiàn)在對DILI的診斷缺乏特異性較高的診斷指標，認識不清，導(dǎo)致我國DILI的發(fā)生率呈逐年上升趨勢[9]。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組在2015年組織全國33個省市及自治區(qū)不同級別醫(yī)院進行的2012—2014年住院患者DILI回顧性研究結(jié)果即將發(fā)表，將提供中國的相關(guān)數(shù)據(jù)，今后應(yīng)該進行更多相關(guān)前瞻性研究了解流行病學(xué)現(xiàn)狀。

具有潛在肝毒性、可以導(dǎo)致DILI的藥物種類現(xiàn)在全球報道有1 100種以上[10]，中西方之間因為用藥差異，報道導(dǎo)致DILI的藥物類別差異較大。在歐美等發(fā)達國家，尤其是美國，最常見導(dǎo)致DILI的藥物為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物、抗腫瘤藥物等，尤其是近年來方興未艾的程序壞死因子（PD-1）及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原（CTLA-4）等藥物[11-15]。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2011年3月25日批準伊匹利特（ipilimumab）用于治療晚期黑色素瘤，但在上市3年后，此藥已有報道導(dǎo)致50余例嚴重的肝臟損傷，因為沒有其他更好的藥物，因此FDA給予警告，提示在必須使用此類藥物時應(yīng)高度關(guān)注其對肝臟的不良反應(yīng)[16]。

在中國，導(dǎo)致DILI的藥物中，高居首位的為中草藥，其次為抗結(jié)核藥物，與歐美國家之間有較大差異。此外，現(xiàn)在中外學(xué)者均很關(guān)注膳食補充劑導(dǎo)致DILI的問題，在美國統(tǒng)計的導(dǎo)致DILI種類中，膳食補充劑所致的可以占到16%[17-19]。

既往DILI的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同一種藥物可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。不同藥物也可導(dǎo)致相同類型肝損傷，在臨床上尤其應(yīng)高度關(guān)注。

DILI的危險因素包括遺傳學(xué)因素、藥物因素和環(huán)境因素3個方面[8]。遺傳學(xué)因素主要是指人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)，此外，藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白也可能與危險因素相關(guān)。不同種族的患者對DILI的易感性可能存在差異。HLA基因檢測在將來可能有助于DILI的診斷，但目前階段，僅限于非常有限的選擇性藥物，比如氟氯西林、阿莫西林克拉維酸、特比萘芬和噻氯匹定等。目前，在臨床研究中有進行HLA基因檢測幫助診斷的研究報道[20-22]，但在歐洲D(zhuǎn)ILI臨床診斷及治療指南中，不建議推廣至其他藥物進行廣泛的基因檢測用于相關(guān)DILI的診斷。高齡、女性、妊娠、慢性肝病基礎(chǔ)、過量飲酒、肥胖等是DILI可能的非遺傳學(xué)高危因素，需要引起警惕。藥物因素是指藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物之間的相互作用可影響到DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。環(huán)境因素主要包括過量飲酒，可能增加某些藥物引起DILI的風險[2]。

2　DILI的臨床分型和表現(xiàn)

2.1臨床分型

2.1.1發(fā)病機制分型DILI根據(jù)發(fā)病機制可以分為特異質(zhì)型和固有型[2]。特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測性，在臨床上更為多見，臨床表現(xiàn)個體差異顯著，并且與藥物劑量常無明顯相關(guān)性。固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著。

因為藥物安全性問題現(xiàn)在已經(jīng)引起高度關(guān)注，對于與臨床使用劑量有密切關(guān)系的固有型DILI，目前，各國藥品監(jiān)督管理部門會定期發(fā)布相關(guān)信息，給予警告、黑框警告及退市等預(yù)防性處置，現(xiàn)在已相對少見。

對于特異質(zhì)型DILI，臨床上可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI臨床上可有不同表現(xiàn)，一種是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物作為半抗原誘發(fā)的自身免疫性損傷，臨床上常稱之為藥物誘導(dǎo)性自身免疫性肝炎（AIH），臨床表現(xiàn)多樣，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，對激素治療反應(yīng)較為敏感，在臨床表現(xiàn)上難于與經(jīng)典AIH相鑒別，通常需行肝臟穿刺術(shù)，通過病理組織學(xué)檢查來進行鑒別。

遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病較為緩慢，再次用藥時可能出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)。

2.1.2病情恢復(fù)速度分型DILI在臨床上根據(jù)病情是否快速恢復(fù)，可以分為急性DILI和慢性DILI。慢性DILI是指DILI發(fā)生6個月后，血清酶學(xué)指標仍然持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)有研究報道，DILI患者如果在DILI發(fā)生后第2個月，總膽紅素（TBil）及堿性磷酸酶（ALP）仍持續(xù)升高，應(yīng)關(guān)注此患者有可能成為慢性DILI[19]。此外，藥物誘導(dǎo)的AIH患者出現(xiàn)慢性DILI的概率升高，膽汁淤積型DILI患者出現(xiàn)慢性化的可能性增加。美國藥物性肝損害網(wǎng)絡(luò)（DILIN）報告顯示，DILI患者中，6%～20%的患者可進展為慢性DILI[19]。

2.1.3受損靶細胞分型DILI根據(jù)受損靶細胞類型可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。

DILI是肝細胞受損所致還是膽管細胞受損所致的膽汁淤積型，在臨床上主要依據(jù)R值進行分類，R=[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）實測值/ALT（ULN）]/[ALP實測值/ALP（ULN）]。2018年歐洲肝病學(xué)會頒布的DILI診斷及治療指南中明確規(guī)定，DILI的分類應(yīng)根據(jù)DILI首次檢測到的肝酶升高進行R值的計算，進而區(qū)分出此次的DILI是肝細胞損傷型、膽汁淤積型，還是混合型[23]。

肝細胞損傷型是指ALT≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型是指 ALP≥2 ULN，且 R≤2；混合型是指 ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。如果ALT和ALP 達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?，而不能診斷為DILI。

肝血管損傷型DILI既往認為臨床相當少見，發(fā)病機制尚未確定，主要是藥物導(dǎo)致肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞受損所致。臨床上可見于含有吡咯雙烷生物堿的草藥，如千里光、土三七及某些化療藥物等導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝小靜脈閉塞?。℉VOD）、紫癜性肝?。≒H）等?，F(xiàn)在已引起臨床高度關(guān)注[24]。

2.2臨床表現(xiàn)DILI的臨床表現(xiàn)，總體來說缺乏特異性。不同藥物，不同人群，同樣的藥物在不同人群中的臨床表現(xiàn)差異巨大。使用藥物后至出現(xiàn)臨床癥狀的潛伏期差異很大，可短至1 d至數(shù)日，長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清肝臟生化指標的異常。部分患者可有食欲減退、乏力、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)急性肝衰竭（ALF）或亞急性肝衰竭（SALF）表現(xiàn)。在美國DILIN統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，因ALF需要進行肝臟移植的患者中，DILI所致占到56%，尤其多見于對乙酰氨基酚所致的急性藥物性肝衰竭[19]。

慢性DILI的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化，在藥物誘導(dǎo)的AIH患者中，可以出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，也有部分患者可以表現(xiàn)為慢性肝內(nèi)膽汁淤積，以及膽管消失綜合征（VBDS）等[25-26]。少數(shù)患者還可出現(xiàn)HSOS表現(xiàn)及肝臟腫瘤等。土三七所致HSOS，在部分患者可進展迅速，出現(xiàn)腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)，如果未能及時診斷，預(yù)后欠佳[2]。

3　實驗室、影像和病理檢查

DILI是典型的需要排除其他疾病而做出診斷的疾病，因此，在臨床上首先需要確定是否出現(xiàn)肝損傷，肝損傷與所用藥物的因果關(guān)系判斷尤為重要，同時應(yīng)該依據(jù)受損細胞類型及DILI發(fā)病機制進行分型，進行相關(guān)影像學(xué)檢查，在仍然不能明確診斷的情況下，應(yīng)該進行肝臟活體組織檢查明確診斷。DILI的病理損傷類型可以見于所有的肝損傷的病理表現(xiàn)，且缺乏特異性，需要臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生共同做出診斷。

4　DILI的診斷

DILI的診斷目前仍為排他性診斷。診斷主要包括以下方面：（1）確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷；（2）可通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。推薦Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表：＞8分為極可能（Highly probable），6～8 分為很可能（Probable），3～5 分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）；（3）判斷DILI的臨床分型及嚴重程度。

在DILI的臨床診斷中應(yīng)該關(guān)注存在自身免疫表現(xiàn)患者的確定診斷，在此類患者中實際上有著明確的異質(zhì)性：第一是在已有AIH的基礎(chǔ)上因為用藥導(dǎo)致出現(xiàn)DILI，可以導(dǎo)致原有疾病的加重；第二是藥物作為半抗原誘導(dǎo)的AIH樣表現(xiàn)；第三是具有類似自身免疫表現(xiàn)的DILI。在此類患者中，通常需要進行肝臟組織學(xué)檢查明確診斷，必要時進行激素及免疫抑制劑治療，需根據(jù)治療的反應(yīng)最終做出相應(yīng)診斷。

5　DILI的治療

DILI目前仍然缺乏特效的治療方法，最重要的是發(fā)現(xiàn)可疑導(dǎo)致肝損傷的藥物時，必須及時停用。根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?，在病情進展至肝衰竭的重癥患者，需要及時考慮肝移植挽救患者生命。

5.1及時停用可疑的肝損傷藥物首先需要強調(diào)及時停用可疑的肝損傷藥物是DILI最為重要的治療措施。但因為患者所用藥物可能為多種，在我國，中草藥及中成藥中成分相對復(fù)雜，很難及時確定藥物與肝損傷間的因果關(guān)系，在此背景下，應(yīng)該盡快停用一切可疑藥物。

關(guān)于何時停藥的客觀標準可以參考美國FDA于2013年制定的藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT 或 AST＞8 ULN；（2）ALT 或 AST＞5 ULN，持續(xù) 2周；（3）ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或國際標準化比值（INR）＞1.5；（4）ALT 或 AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。

5.2根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委烡ILI

5.2.1N-乙酰半胱氨酸（NAC） NAC是針對乙酰氨基酚中毒的特效藥物，2004年美國FDA批準用來治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI。NAC可清除多種自由基，人們認為NAC對于非對乙酰氨基酚導(dǎo)致的DILI也是有效的，但是并沒有太多證據(jù)支持。

5.2.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究。糖皮質(zhì)激素治療DILI需要嚴格掌握治療適應(yīng)證，對于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯或甚至繼續(xù)惡化的DILI患者，排除糖皮質(zhì)激素治療禁忌證，在充分權(quán)衡利弊、告知患者相關(guān)風險情況下可以考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能排除AIH患者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療。DILI相關(guān)ALF治療中是否應(yīng)用激素尚存在爭議，缺乏高級別證據(jù)的支持。糖皮質(zhì)激素治療DILI時需要選擇合適的病例、適當?shù)闹委煏r機，斟酌最佳的治療劑量，并強調(diào)病情緩解后逐漸減量直至停藥；在治療過程中密切監(jiān)測不良反應(yīng)。如隨訪過程中未再次應(yīng)用肝損傷藥物病情復(fù)發(fā)則建議進行肝臟穿刺活檢，明確診斷為DILI還是AIH。

5.2.3抗炎保肝類藥物中國食品和藥品監(jiān)督管理局（CFDA）最近批準異甘草酸鎂可用于急性ALT明顯升高的急性肝細胞型DILI或混合型DILI的治療。經(jīng)驗表明，甘草酸制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素可用于輕-中度肝細胞損傷型DILI和混合型DILI的治療。熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸可用于膽汁淤積型DILI的治療。但是上述藥物的確切療效尚有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。需要強調(diào)的是不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來預(yù)防或降低DILI的發(fā)生。

5.3病情進展至肝衰竭的重癥患者需考慮肝移植藥物相關(guān)ALF/SALF的病死率高，對于出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化患者，可考慮肝移植。

5.4關(guān)注肝病治療過程中對其他器官的影響2013年推出的以索菲布韋為代表的直接抗病毒治療（DAA）對丙型肝炎病毒（HCV）感染者進行治療，徹底改變了既往慢性丙型肝炎患者治療療程長、治愈率低、干擾素聯(lián)合利巴韋林不良反應(yīng)發(fā)生率高等弊端，在12～24周治療過程中90%以上患者可以獲得持續(xù)病毒應(yīng)答率。

但在臨床治療過程中，目前報道3例DAA前基線腎功能正常的患者，接受實體器官移植后，診斷為慢性丙型肝炎，開始接受丙型肝炎的DAA后，出現(xiàn)蛋白尿，且腎活檢提示為局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥，該病是以蛋白尿為特征的一種臨床病理診斷[27-29]。在實體器官移植患者中，針對HCV的DAA過程中出現(xiàn)腎臟功能的損傷，已經(jīng)成為臨床的新挑戰(zhàn)，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

隨著CFDA對藥物臨床使用過程中相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測的高度關(guān)注，我國對新藥臨床研究過程中的藥物安全性已有嚴格的防控政策及制度要求，但是在既往對已上市藥品的不良反應(yīng)監(jiān)控中，尤其是DILI發(fā)生的預(yù)防預(yù)警工作，由于DILI疾病的自身特點，至今未能得到很好的控制。

我國人口眾多，不規(guī)范用藥情況較為多見，尤其民眾有自行服用中草藥的習慣，導(dǎo)致DILI發(fā)病率逐年上升。因此，應(yīng)該關(guān)注臨床合理用藥，避免濫用藥物。臨床工作中在及時診斷DILI的基礎(chǔ)上進行規(guī)范治療，對于改善患者預(yù)后、合理使用醫(yī)療資源具有重要意義。