中醫(yī)藥調(diào)控慢性萎縮性胃炎細(xì)胞增殖研究現(xiàn)狀

曹瑞崗，張艷，李永樂(lè)，張亞軍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是以胃黏膜上皮和腺體組織萎縮，黏膜細(xì)胞數(shù)目減少，胃黏膜變薄，黏膜基層增厚，或伴幽門(mén)腺化生和腸腺化生，或有不典型增生為特征的慢性消化系統(tǒng)疾病。其發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，亦無(wú)特效治療藥物。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)有超過(guò)一半人口患有慢性胃炎，而在我國(guó)慢性胃炎患者中萎縮性胃炎所占比例高達(dá)25%，其中合并腸上皮化生和異型增生者分別占33%和12%，遠(yuǎn)期癌變率更接近8%，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1～2]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，絕大多數(shù)胃癌發(fā)生過(guò)程遵循Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)提出的胃癌發(fā)生模式[3]：正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-小腸型腸上皮化生-大腸型腸上皮化生-異型增生(中重度)-胃癌，其中CAG所處病變軸的中央部分，對(duì)于疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有重要的承接作用。因此，探究CAG的發(fā)病機(jī)制以及治療措施對(duì)胃癌的防治具有重要的臨床意義。對(duì)于CAG的治療，根除幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、改善胃動(dòng)力、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)充葉酸等是目前臨床常用措施，但是治療效果尚不理想，且缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究及對(duì)臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。中醫(yī)藥由于具有多靶點(diǎn)、多層次、雙向調(diào)節(jié)作用的特點(diǎn)，在臨床常見(jiàn)病、疑難病癥的治療中備受關(guān)注。本文通過(guò)收集中醫(yī)藥治療CAG的相關(guān)文獻(xiàn)，分析了中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控胃黏膜細(xì)胞增殖而發(fā)揮防治CAG作用的研究現(xiàn)狀，及中醫(yī)藥防治CAG的可能機(jī)制，為臨床探索CAG有效中醫(yī)藥治療方案提供一定思路。

1 對(duì)CAG發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究表明，胃黏膜上皮細(xì)胞屬于更新型細(xì)胞群，在生理狀態(tài)下增殖-凋亡動(dòng)態(tài)平衡維持著細(xì)胞群數(shù)量相對(duì)恒定，維持著胃黏膜的完整性及正常功能的發(fā)揮，動(dòng)態(tài)平衡結(jié)果決定著胃組織的正常狀態(tài)或病理改變。在CAG中，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的突出特點(diǎn)表現(xiàn)為高水平的異位增殖與凋亡導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞更高的更新率，造成胃黏膜上皮細(xì)胞代謝更新的不穩(wěn)定，特別是當(dāng)?shù)蛲?增殖和凋亡強(qiáng)度增大，呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡/增殖關(guān)系失衡時(shí)，一方面過(guò)度凋亡引起胃黏膜固有腺體減少，黏膜萎縮變薄，另一方面過(guò)度凋亡又可刺激細(xì)胞增殖，促使增生細(xì)胞產(chǎn)生功能和形態(tài)變異，甚至發(fā)生突變和癌變[4～5]。因此，胃黏膜細(xì)胞增殖是導(dǎo)致CAG病理改變的核心因素之一，也是推動(dòng)CAG發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

2 中醫(yī)藥對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控

細(xì)胞增殖是個(gè)體細(xì)胞的重要代謝進(jìn)程，是對(duì)體內(nèi)凋亡和壞死細(xì)胞的補(bǔ)充，異常細(xì)胞增殖可導(dǎo)致異常的機(jī)體反應(yīng)及病理變化。而細(xì)胞增殖的表達(dá)形式是以細(xì)胞周期的規(guī)律性變化為媒介的，因此細(xì)胞周期是調(diào)控細(xì)胞增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。細(xì)胞信號(hào)通路是影響細(xì)胞周期進(jìn)程的重要途徑，因此也是調(diào)控細(xì)胞增殖的核心環(huán)節(jié)。

2.1 中醫(yī)藥通過(guò)TGF-β信號(hào)通路對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)通路參與許多細(xì)胞過(guò)程，受到多種正反饋和負(fù)反饋的調(diào)節(jié)，其主要以Smad蛋白磷酸化為研究對(duì)象，以Smad2及Smad3蛋白對(duì)TGF-β信號(hào)通路的影響最主要。在CAG研究中，楊宗保等[6]進(jìn)行雙蒲散對(duì)CAG作用的研究結(jié)果提示，中藥可顯著促進(jìn)胃黏膜正常細(xì)胞增生，抑制異型增生細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡，其環(huán)節(jié)主要是通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3信號(hào)途徑促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)，起到對(duì)CAG的治療作用。陳仁龍等[7]通過(guò)研究健脾活血法治療CAG的作用機(jī)制進(jìn)一步表明，中藥可通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)、Smad3的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)途徑的調(diào)控，從而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖，改善胃黏膜萎縮的作用。而對(duì)于Smad2在CAG的作用，雖然研究提示其在CAG中有表達(dá)，并且可作為胃癌早期診斷的輔助指標(biāo)[8]，但在中醫(yī)藥干預(yù)CAG研究中，尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2 中醫(yī)藥通過(guò)Wnt信號(hào)通路對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控 由Wnt基因調(diào)控的Wnt信號(hào)通路中相關(guān)的基因及蛋白在組織細(xì)胞再生、器官的發(fā)育及維持個(gè)體生理結(jié)構(gòu)完整方面具有重要作用，其中β-連鎖蛋白(β-catenin)、蓬亂蛋白(DSH)、抑癌基因(APC)、支架蛋白(Axin)、結(jié)合蛋白(GSK-3)等相關(guān)蛋白的表達(dá)是Wnt信號(hào)途徑激活以及促進(jìn)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在CAG研究中，劉先勇等[9]在胃復(fù)春治療CAG臨床觀察及機(jī)制研究中表明，中藥能夠改善CAG伴有腸化生患者的胃脘痛、胃脹、納呆、泛酸、噯氣等癥狀，減輕其病理分級(jí)，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。曾進(jìn)浩[10]在健脾化瘀解毒方對(duì)治療CAG的機(jī)制研究中表明，中藥可通過(guò)降低Wntl、升高Wnt3a因子的表達(dá)，抑制Wnt信號(hào)通路及相關(guān)靶因子異常激活狀態(tài)，從而阻斷甚至逆轉(zhuǎn)向胃癌前病變發(fā)展。陳婉珍[11]則在探究健脾益氣方對(duì)CAG發(fā)揮作用的可能機(jī)制研究中表明，中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白的異常表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)胃黏膜細(xì)胞分化、增殖，是其發(fā)揮療效的重要分子機(jī)制。何娟娟[12]則在榮胃理氣方聯(lián)合守宮對(duì)CAG模型大鼠胃黏膜修復(fù)作用研究中表明，中藥可通過(guò)提高胃黏膜GSK-3β的表達(dá)，降低胃黏膜β-catenin的表達(dá)，從而激活Wnt通路逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，達(dá)到修復(fù)胃黏膜的作用。但目前關(guān)于Wnt信號(hào)途徑中的DSH、APC、Axin在中醫(yī)藥治療CAG的研究，尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3 中醫(yī)藥通過(guò)NF-κB信號(hào)通路對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)家族由P50、P52、p65、RelB、Rel等5個(gè)亞單位組成，其最基本的信號(hào)通路涉及受體和受體近端信號(hào)銜接蛋白(IκB激酶復(fù)合物，IκB蛋白和NF-κB二聚體)。該信號(hào)通路調(diào)控的靶基因的活化狀態(tài)對(duì)細(xì)胞的生存環(huán)境具有重要調(diào)節(jié)作用。楊漢彬[13]在胃炎Ⅰ號(hào)對(duì)CAG的作用機(jī)制研究中表明，中藥可通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)途徑中NF-κB、p65蛋白的表達(dá)，改善CAG大鼠胃黏膜的炎癥反應(yīng)、局部缺氧、血管新生，最終改善胃黏膜異常組織病理學(xué)改變，從而達(dá)到治療效果。黃彬等[14～15]在探究萎胃顆粒對(duì)CAG大鼠NF-κB及其內(nèi)源性抑制因子(IκBα)表達(dá)的影響及作用機(jī)制中表明，中藥可通過(guò)增加胃黏膜 IκBα 的表達(dá)，促進(jìn) IκBα與 NF-κB結(jié)合，進(jìn)而抑制NF-κB的活化，降低胃黏膜炎癥程度，從而有效抑制胃黏膜的增生，避免進(jìn)一步向胃癌轉(zhuǎn)化；深入研究表明，萎胃顆?？赡芡ㄟ^(guò)抑制胃黏膜中小分子蛋白質(zhì)Ubiquitin的表達(dá)，減少I(mǎi)κBα的降解，抑制NF-κB的活化，調(diào)控 IκBα與 NF-κB的結(jié)合。鐘國(guó)新等[16]在穴位埋線對(duì)CAG模型大鼠的影響研究中表明，穴位埋線可通過(guò)抑制NF-κB依賴性蛋白激酶(NIK)，激活轉(zhuǎn)錄因子(IKKβ)調(diào)節(jié)IκB與NF-κB的結(jié)合，抑制NF-κB的活化，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療作用。但目前尚未見(jiàn)關(guān)于NF-κB信號(hào)途徑中Rel、RelB蛋白的表達(dá)在中醫(yī)治療CAG的研究報(bào)道。

2.4 中醫(yī)藥通過(guò)Hedgehog信號(hào)通路對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控哺乳動(dòng)物存在3個(gè)分節(jié)極性基因Hedgehog的同源基因即Sonic Hedgehog(SHH)、 Indian Hedgehog(IHH)和 Desert Hedgehog(DHH)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hedgehog信號(hào)通路主要由跨膜蛋白與Hedgehog蛋白家族成員結(jié)合，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)下游異常表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和分化等過(guò)程的調(diào)控，其信號(hào)的傳遞主要受靶細(xì)胞膜上Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)2種受體的調(diào)節(jié)。趙唯含等[17～18]在益氣活血法對(duì)MNNG誘導(dǎo)CAG癌前病變大鼠Hedgehog信號(hào)通路的調(diào)控作用研究中表明，黃芪、三七及其配伍可以通過(guò)下調(diào)Shh、Ptch、Smo基因及蛋白表達(dá)，激活hedgehog信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜病變的改善作用；其團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究表明，相關(guān)中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)位于hedgehog信號(hào)通路的下游相關(guān)基因及蛋白，使Gli-1基因表達(dá)升高，Gli-2、Gli-3和SUFU蛋白表達(dá)降低，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)hedgehog信號(hào)通路的信息傳遞，發(fā)揮治療作用。

2.5 中醫(yī)藥通過(guò)Hippo信號(hào)通路對(duì)CAG細(xì)胞增殖的調(diào)控 蛋白激酶Hippo信號(hào)通路能在感知機(jī)械環(huán)境、G蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)和細(xì)胞能量水平等多種外界刺激的基礎(chǔ)上，通過(guò)蛋白激酶鏈的激活，直接磷酸化轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP(Yes-associated protein)及其同源蛋白TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)，從而導(dǎo)致它們的胞質(zhì)滯留和降解，而非磷酸化形式的YAP/TAZ則進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)結(jié)合TEAD家族及其他轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、促進(jìn)干細(xì)胞及祖細(xì)胞的自我更新、抑制細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)調(diào)控器官大小、組織再生及腫瘤的發(fā)生發(fā)展多種生理病理功能。國(guó)內(nèi)關(guān)于Hippo信號(hào)通路在CAG中的作用的文獻(xiàn)報(bào)道較少，僅田雪嬌[19]觀測(cè)了中藥化濁解毒方治療CAG前后Hippo信號(hào)途徑下相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，提示中藥可通過(guò)降低胃黏膜組織中YAP、TEAD及Survivin的基因及蛋白表達(dá)水平，增加抑癌基因蛋白Merlin的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控Hippo/YAP信號(hào)通路及上游Merlin蛋白和下游凋亡抑制蛋白Survivin的表達(dá)水平對(duì)CAG起治療作用。

3 小結(jié)與展望

CAG是Hp感染、環(huán)境和遺傳共同作用的結(jié)果，與免疫反應(yīng)、生物、藥物等多種因素有關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。本文總結(jié)分析可得細(xì)胞增殖是導(dǎo)致胃黏膜病理改變的核心機(jī)制之一，而且近年來(lái)研究表明細(xì)胞增殖的過(guò)度表達(dá)存在CAG的多種中醫(yī)證型中[20]，提示胃黏膜細(xì)胞增殖異?？赡苁荂AG發(fā)病以及向胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要分子生物學(xué)機(jī)制。而細(xì)胞周期是調(diào)控細(xì)胞增殖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，TGF-β、Wnt、NF-κB、Hedgehog及Hippo等信號(hào)通路是影響細(xì)胞周期進(jìn)程、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的重要途徑，因此相關(guān)信號(hào)通路是中醫(yī)藥防治CAG的可能作用途徑。中醫(yī)藥可通過(guò)以上信號(hào)通路調(diào)控CAG胃黏膜細(xì)胞增殖，但目前研究不夠深入系統(tǒng)，多局限在各條信號(hào)通路中的個(gè)別因子方面。在中醫(yī)藥干預(yù)CAG的研究中，對(duì)TGF-β信號(hào)通路中的Smad2，Wnt信號(hào)通路中的DSH、APC、Axin，NF-κB信號(hào)通路中的Rel、RelB相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)國(guó)內(nèi)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，而且對(duì)于圍繞其中一條通路開(kāi)展系統(tǒng)的相關(guān)研究較為缺乏，對(duì)于Hippo信號(hào)通路的作用研究才剛剛起步，有待進(jìn)一步深入探討。

因此，在中醫(yī)藥防治CAG的相關(guān)研究中，仍需在把握其發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上，充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，一方面緊緊抓住影響細(xì)胞增殖的具體途徑開(kāi)展深入系統(tǒng)的研究，另一方面需對(duì)多條信號(hào)通路之間的相關(guān)作用關(guān)系展開(kāi)研究，重視從細(xì)胞增殖與凋亡的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系的角度，甚至從離體細(xì)胞層面開(kāi)展相關(guān)中醫(yī)藥防治CAG相關(guān)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究，以提高當(dāng)前研究的水平與層次，爭(zhēng)取為臨床探索防治CAG的有效方案提供重要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為探索CAG有效治療措施提供新思路。