非典型抗精神病藥物所致代謝綜合征防治策略

張建標 綜述 吉 峰 審校

(濟寧醫(yī)學院；濟寧醫(yī)學院研究生處，濟寧 272067)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是心腦血管病的多種代謝危險因素在體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)[1]。核心癥狀是肥胖、血脂異常(高甘油三酯及低高密度脂蛋白)、胰島素抵抗及糖代謝紊亂、高血壓。只要符合4項中的3項即可診斷。首發(fā)精神分裂癥在未服用藥之前就已經(jīng)出現(xiàn)代謝異常(其MS發(fā)病率達20.2%，較正常人高)[2]，包括基線體質(zhì)量、脂肪和糖代謝，提示MS和精神分裂癥之間有直接聯(lián)系；而反復(fù)發(fā)作的精神分裂癥患者發(fā)生腹型肥胖的概率較正常人高4倍以上，同時更容易面臨代謝方面的問題。薈萃分析顯示[3]，幾乎1/3的精神分裂癥患者符合MS的診斷標準，每兩名患者中就有一名超重，約1/5的患者有嚴重的高血糖癥(足以診斷糖尿病前期)，2/5患者有血脂異常，與服藥相關(guān)的體質(zhì)量增加在前四周最明顯，故疾病主要影響體質(zhì)量、血糖及血脂3方面，而對血壓影響不明顯。精神分裂癥伴發(fā)MS者具有更長的病程，同時具有較差的軀體、心理及社會功能。MS可使精神分裂癥患者的預(yù)期壽命減少近20% (15～20歲)，其中心血管疾病相關(guān)的死亡率至少占50%[4]。

1 非典型抗精神病藥物所致代謝綜合征

抗精神病藥物，特別是非典型抗精神病藥物(SGA)使這一問題更加突出。目前廣泛應(yīng)用的幾種非典型抗精神病藥物中，氯氮平、奧氮平對代謝的影響最大，喹硫平、利培酮中等，齊拉西酮、阿立哌唑影響最小。

1.1 氯氮平所致代謝綜合征

氯氮平是目前治療難治性精神疾病最有效的藥物，其代謝方面的風險也最大。薈萃分析顯示[3]，51.9%服用氯氮平的患者合并代謝綜合征。可能與氯氮平阻斷M1、5-HT2c、α1和H1受體，使患者食欲增加、抑制胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、增加胰島素抵抗有關(guān)。其作用機制為：1)H1、M1、α1受體的阻滯會導致嗜睡。2)5-HT2c、M受體與食欲增加有關(guān)，D2 受體的阻滯會增強5-HT2c介導的攝食效應(yīng)，同時降低對催乳素分泌的抑制作用，能量攝入過多導致肥胖和胰島素相對不足而致血糖升高，拮抗5-HT1a使胰島β細胞對血糖水平的反應(yīng)能力下降,胰島素分泌減少出現(xiàn)高血糖；胰島素耐受及糖利用度下降,影響胰島素對脂質(zhì)的調(diào)節(jié)作用,使脂類分解加強和代謝異常,進而導致TC、LDL升高和HDL下降[5]。3)GLP-1可以通過誘導胰島素分泌降低餐后血糖，同時降低體質(zhì)量，GLP-1抑制胰高血糖素的分泌，通過誘導飽腹感調(diào)節(jié)食欲。也有研究認為在轉(zhuǎn)錄水平即可影響代謝，包括促進炎癥因子的產(chǎn)生和產(chǎn)生復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用。在胰島素反應(yīng)細胞中，炎癥因子的增加進一步激活補體系統(tǒng)，而補體C3被認為與肥胖、TCL升高、高血壓和MS有關(guān)。

1.2 奧氮平所致的代謝綜合征

奧氮平作為氯氮平的衍生物，副作用更小，基本沒有粒細胞缺乏的風險，但代謝異常的風險不容忽視。研究顯示，有28.2%患者服用奧氮平時出現(xiàn)MS[3]，較氯氮平低；一項大型薈萃分析認為，增重方面奧氮平比氯氮平強[6]。與氯氮平相似，對M1、D2、5-HT2c、α1和H1也有較強的作用，但鎮(zhèn)靜作用稍弱，直接作用于GLP-1影響胰島素抵抗和餐后代謝失調(diào)。動物實驗證實[7]，奧氮平增加了21.2%的食物攝入量和52.1%脂肪積累(包括皮下和內(nèi)臟的白色脂肪)，在對小鼠注射奧氮平30d后，體重和食欲增加，糖代謝受損(高胰島素血癥和高瘦素血癥)同時減少消耗(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著減少)。在一項為期14周的隨機雙盲試驗中，奧氮平除對體重、食欲、胰島素水平、消耗影響外，對膽固醇和血糖水平也有明顯影響[8]。

1.3 利培酮所致代謝綜合征

利培酮對代謝的影響中等，可能與H1、α1受體結(jié)合率低，鎮(zhèn)靜作用小，且沒有明顯的M受體作用相關(guān)。在一個為期24周的前瞻性研究中[9]，患者使用利培酮后體質(zhì)量及BMI明顯增加，腰圍明顯上升(表明內(nèi)臟脂肪組織增加)，胰島素及胰島素抵抗增加，同時HDL和脂聯(lián)素水平降低。值得注意的是，利培酮對泌乳素的影響更嚴重，同時泌乳素又加重代謝異常，研究發(fā)現(xiàn)長期接受抗精神病藥治療的女性精神分裂癥患者高達52%出現(xiàn)泌乳素升高，這可能與下丘腦多巴胺D2受體阻斷及受體基因Taq1A的高表達有關(guān)，第二代抗精神病藥中利培酮、氨磺必利、帕利哌酮等對泌乳素的影響最大。高泌乳素血癥可致月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)、泌乳、性功能障礙、不孕不育、骨密度降低，甚至與乳腺癌有關(guān)，還可增加促炎癥反應(yīng)，參與人體免疫功能，刺激胰腺細胞,影響胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝；增加脂聯(lián)素的作用，促進IL-6的釋放，增強炎癥反應(yīng)，通過影響胰島素受體導致胰島素抵抗[10]。

2 防治策略

2.1 生活方式干預(yù)

盡管指南建議健康的生活方式干預(yù)是第一步，但在這種干預(yù)措施生效之前，體質(zhì)量就已經(jīng)增加。而在疾病早期，生活方式的干預(yù)尤其難以實施，因為臨床的重點是穩(wěn)定病情。在這段時間內(nèi)，快速和顯著的體質(zhì)量增加會使患者、家屬以及臨床工作者做出艱難的抉擇，雖然換藥是最有效的方法，但極有可能引起病情波動或反復(fù)。給患者提供一種可以減少或逆轉(zhuǎn)體質(zhì)量增加的藥物選擇，將有助于增加患者服藥的依從性。二甲雙胍能減緩患者代謝失調(diào)的進程，提供更多的時間來改善生活方式，提高恢復(fù)正常代謝的機會。

2.2 二甲雙胍的使用

二甲雙胍可通過多種藥理作用改善非典型抗精神病藥物所致MS。主要包括抑制腸道對葡萄糖的吸收，提高GLP-1的水平；使組織中胰島素受體增多，改善胰島素抵抗；改善能量代謝，抑制肝臟糖異生和糖原分解，減少肝臟能量輸出；增加抗氧化保護，減少氧化損傷的積累和慢性炎癥；同時還降低游離脂肪酸(FFA)的水平；通過多種方式降低空腹和餐后血糖，穩(wěn)定糖化血紅蛋白(HbA1c)[11]。

2.2.1與氯氮平聯(lián)用 薈萃分析顯示[5]，二甲雙胍可顯著降低氯氮平所致體質(zhì)量達3.12kg和BMI達1.18kg/m2，對BP和LDL影響不明顯。Chen在應(yīng)用二甲雙胍治療24周后，體質(zhì)量減少≥7%，且患者對二甲雙胍的反應(yīng)性與基因差異有關(guān)，二甲雙胍組SH2B1、TMEM18小等位基因攜帶者胰島素水平降低明顯，TMEM18和GNPDA2小等位基因攜帶者有相當高的比例(60%和40%)失去了超過7%的體質(zhì)量，攜帶MEM18、SH2B1和GNPDA2等位基因的患者對二甲雙胍有較好的反應(yīng)[12]。

二甲雙胍治療糖尿病的最佳有效劑量為2000mg/d，Chiu等[13]發(fā)現(xiàn)低劑量二甲雙胍(500mg/d和1000mg/d)對氯氮平所致體質(zhì)量、BMI也有明顯影響。二甲雙胍在1000mg/d組中，經(jīng)過12周的干預(yù)，體質(zhì)量減少了(7、14周后分別降低0.87kg和1.87kg)，與治療持續(xù)時間呈正相關(guān)。500mg劑量可能太低，沒有顯著減少體質(zhì)量，但它在第12周顯著降低了BMI。故二甲雙胍能改善氯氮平引起的體質(zhì)量增加，但低劑量時作用較弱；也可以降低FPG及胰島素抵抗；但對血脂的影響較弱，對血壓無影響。chen[14]指出，二甲雙胍雖能有效降低體質(zhì)量、逆轉(zhuǎn)代謝異常，但停藥后這些獲益會立即消失。

2.2.2與奧氮平聯(lián)用 二甲雙胍能部分預(yù)防脂肪蓄積，有效降低奧氮平所致體質(zhì)量和肥胖，但不能減少能量攝入[7]。一項自身對照試驗中，奧氮平與二甲雙胍聯(lián)用8周，體質(zhì)量、空腹血糖、甘油三酯和胰島素分泌減少，胰島素抵抗明顯降低；MS患者從50%下降到25%[15]，二甲雙胍表現(xiàn)出良好的減重、降糖效果。二甲雙胍和羅格列酮在降低服用奧氮平大鼠的空腹血糖和糖耐量水平相當，比主要影響胰島素釋放的藥物(如格列美脲)更有效地調(diào)節(jié)奧氮平誘導的血糖失調(diào),且無劑量依賴性。二甲雙胍可改善奧氮平所致體重增加，在降低血脂及胰島素抵抗方面影響較明確，但對血壓無影響。

2.2.3與利培酮聯(lián)用 在對二甲雙胍治療利培酮所致代謝綜合征的防治中，目前認為二甲雙胍可有效降低大鼠利培酮相關(guān)的體質(zhì)量、空腹血糖、胰島素、TG、膽固醇異常、改善胰島素抵抗。針對高泌乳素的應(yīng)對策略主要包括減少藥物劑量、加用多巴胺受體激動劑(即溴化素、金剛烷胺和卡麥角林)、聯(lián)用阿立哌唑、聯(lián)用二甲雙胍[16]，其中二甲雙胍提高垂體前葉分泌細胞多巴胺的水平，降低C-反應(yīng)蛋白從而抑制泌乳素分泌。在一項臨床研究中，所有患者應(yīng)用二甲雙胍治療6個月，泌乳素和C-反應(yīng)蛋白顯著減少，且只降低高泌乳素患者的泌乳素水平，同時通過提高內(nèi)源性多巴胺的濃度，部分恢復(fù)這些細胞的正常功能[17]。之前也有研究認為，二甲雙胍可使66.7%的患者月經(jīng)恢復(fù)，而安慰劑只有4.8%，二甲雙胍對首發(fā)精神分裂癥改善閉經(jīng)和體質(zhì)量增加有益。

2.3 其他藥物

目前常見的改善MS的藥物還包括：降糖藥(噻唑烷二酮類、格列脲類等)、減肥藥(奧司利他、西布曲明)、抗抑郁藥(瑞波西汀)、抗癲癇藥(托吡酯)、抗精神病藥(阿立哌唑)、金剛烷胺及近日較火的降脂藥(瑞舒伐他汀)。這些藥物在使用過程中各有利弊。如羅格列酮可能引起低血糖風險，同時噻唑烷二酮類、格列脲類并不能明顯減輕體質(zhì)量；奧利司他和西布曲明，兩者都能減少體質(zhì)量，適合適度的短期減肥；西布曲明與非致死性心肌梗死及非致死性卒中相關(guān)已撤市；奧司利他具有較強的副作用，胃腸道反應(yīng)較重，在不遵循低脂飲食的情況下可能導致脂肪瀉及口服藥物吸收不良，失訪率較高；金剛烷胺在理論上可惡化精神疾??；抗抑郁藥目前研究較少；托吡酯似乎是一種選擇，聯(lián)用時可有增效作用，但托吡酯因不良反應(yīng)有很高的停藥率，易導致治療中斷[18]，同時，托吡酯可能影響認知功能，功能磁共振證實托吡酯影響語言功能的處理，并影響大腦認知網(wǎng)絡(luò)的敏感度[19]；阿立哌唑基本不影響PANSS分數(shù)或其他精神疾病的治療措施。一項為期8周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，聯(lián)用低劑量的阿立哌唑可明顯改善糖耐量，降低LDL水平和體質(zhì)量水平[20]，最常見的副作用是食欲變化、失眠和疲勞，且聯(lián)用的成本較高。瑞舒伐他汀與行為干預(yù)單一或聯(lián)合治療均能有效減輕非典型抗精神病藥相關(guān)的MS，可能與該藥升高脂聯(lián)素水平，降低血清內(nèi)脂素、瘦素和高敏C-反應(yīng)蛋白水平，從而改善胰島素抵抗、抑制炎癥進展、穩(wěn)定血壓及糖化血紅蛋白有關(guān)。能很好地預(yù)防和治療MS，且耐受性好，不良反應(yīng)輕微，與抗精神病藥物相互作用少[21]。

3 小結(jié)與展望

精神分裂癥患者本身及潛在的代謝風險使其具有更高的MS發(fā)病率，而抗精神病藥可增加相關(guān)風險。因此應(yīng)用抗精神病藥物時應(yīng)了解各種抗精神病藥物的代謝風險，對代謝風險較高的患者建議采用影響代謝較小的抗精神病藥，特別是首發(fā)精神分裂癥患者。在治療開始時就應(yīng)注意藥物的選擇，同時注意監(jiān)測。在有體質(zhì)量增加時首先采取非藥物治療，包括運動、戒煙、戒酒、飲食控制等，生活方式改變?nèi)允鞘走x。二甲雙胍是目前聯(lián)合用藥的最好選擇。換藥雖是最有效的方法，但應(yīng)考慮多方面的因素，換藥期間可考慮聯(lián)用二甲雙胍以緩解MS的進一步加重。未來的研究應(yīng)注重評估針對代謝各個成分的干預(yù)措施，尤其是腹型肥胖；制定監(jiān)測指標，規(guī)范治療流程；隨訪心血管等風險與臨床特征和遺傳的關(guān)系，制定更加有效的治療指南，全方位防治MS。

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