顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療現(xiàn)狀與進展

陳 驀， 王 武

顱內(nèi)動脈瘤是顱內(nèi)動脈管壁病理性突起，發(fā)病率為5%～10%，MRA研究表明我國35～75歲成年人未破裂動脈瘤發(fā)病率約為7.0%［1］。雖然顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血約占腦卒中5%，但首次破裂死亡率為20%～30%，再次破裂死亡率高達60%。隨著技術(shù)方法、材料發(fā)展及神經(jīng)介入醫(yī)師經(jīng)驗積累，血管內(nèi)治療已成為顱內(nèi)動脈瘤首選治療方法，有助于明顯降低破裂動脈瘤再出血率及死亡率。根據(jù)顱內(nèi)動脈瘤性狀、大小和部位等特點，血管內(nèi)治療主要歷經(jīng)載瘤動脈和動脈瘤閉塞、動脈瘤瘤腔內(nèi)栓塞和載瘤動脈重建等3個研究階段。

1 顱內(nèi)載瘤動脈和動脈瘤閉塞

蘇聯(lián)神經(jīng)外科醫(yī)師Serbinenko發(fā)明可脫式球囊，繼成功治愈1例外傷性頸內(nèi)動脈海綿竇瘺后率先治療1例基底動脈頂端動脈瘤和1例后交通動脈動脈瘤［2］。可脫式球囊在20世紀70年代和80年代風(fēng)靡一時，目前仍用于閉塞巨大動脈瘤載瘤動脈，是顱內(nèi)動脈瘤治療重要輔助技術(shù)。同時閉塞載瘤動脈和動脈瘤的血管內(nèi)治療類似于外科孤置（trapping）技術(shù)，雖能阻斷載瘤動脈血流并中止動脈瘤瘤腔內(nèi)血流，但明顯影響顱內(nèi)血流動力學(xué)，遠期增加了腦缺血發(fā)生率。有學(xué)者認為同時閉塞載瘤動脈和動脈瘤療法仍是治療難治性動脈瘤的一種選擇，尤其是對大/巨大動脈瘤或后循環(huán)椎動脈夾層動脈瘤及其附屬分支遠段夾層動脈瘤，目前主要應(yīng)用彈簧圈或液體膠閉塞載瘤動脈和動脈瘤。

2 顱內(nèi)動脈瘤瘤腔內(nèi)栓塞

顱內(nèi)動脈瘤瘤腔內(nèi)栓塞治療起源于外科電凝技術(shù)，最初在瘤腔內(nèi)電凝形成血凝塊。受此啟發(fā)，Guglielmi等率先設(shè)計電解脫彈簧圈（GDC）填塞動脈瘤瘤腔，其基于電凝和電解脫原理，陽極可吸附血流中白細胞、紅細胞、血小板和纖維蛋白原等負電荷成分，形成血栓即電凝，同時通過惰性金屬鉑制成的彈簧圈與不銹鋼傳輸線連接即形成電解脫。彈簧圈自最初的裸圈發(fā)展至表面修飾彈簧圈、放射性彈簧圈以及液體膠和瘤腔內(nèi)栓塞裝置，旨在更加致密地填塞動脈瘤，降低復(fù)發(fā)率和再出血率，促進瘤頸內(nèi)皮化。

2.1 單純彈簧圈栓塞

20世紀80年代末就有學(xué)者采用彈簧圈治療犬動脈瘤模型和顱內(nèi)動脈瘤，證明彈簧圈可治療某些特定動脈瘤，GDC治療顱內(nèi)動脈瘤具可行性、有效性和安全性。隨后GDC便迅速廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是1995年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證后，成為血管內(nèi)治療顱內(nèi)動脈瘤的重大創(chuàng)新。2002年一項 “國際蛛網(wǎng)膜下腔出血動脈瘤臨床試驗（ISAT）”研究首次報道迄今最大病例組（2 143例）顱內(nèi)破裂動脈瘤患者治療結(jié)果，術(shù)后1年隨訪顯示彈簧圈栓塞組患者（n＝801）死亡率（23.7%）低于外科夾閉組（n＝793）（30.6%）［3］；并于 2005 年、2009 年和2015年陸續(xù)報道隨訪結(jié)果，進一步證實血管內(nèi)彈簧圈栓塞破裂顱內(nèi)動脈瘤安全有效，可降低早期再出血率和遠期致死率［4］。但遠期復(fù)發(fā)率和再出血率仍高于外科夾閉術(shù)，究其原因主要在于單純瘤腔內(nèi)彈簧圈填塞不能有效完成瘤頸內(nèi)皮化，外科手術(shù)夾閉則有效地促進了內(nèi)皮化。GDC治療顱內(nèi)動脈瘤組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，瘤腔內(nèi)血凝塊和血栓防止了再出血，瘤頸口覆蓋有一層不同于內(nèi)皮化的細長細胞固體瘢痕形成，雖可降低早期再出血率，但遠期隨訪仍存在較高復(fù)發(fā)率和再出血率，尤其是寬頸動脈瘤。這是臨床上一亟待解決的問題。為此，三維彈簧圈、表面修飾彈簧圈和放射性彈簧圈等一系列新型彈簧圈隨之而生，旨在防止和降低顱內(nèi)動脈瘤復(fù)發(fā)率和再出血率，促進瘤頸內(nèi)皮化。

三維彈簧圈俗稱成籃圈，目的是為了更致密和方便地填塞寬頸動脈瘤，防止彈簧圈受血流沖擊進一步壓縮。Vallee等［5］總結(jié)8個臨床中心160例顱內(nèi)動脈瘤患者，得出三維彈簧圈可有效提高寬頸動脈瘤填塞率。Wakhloo等［6］進一步證實了三維彈簧圈的療效。

表面修飾彈簧圈有水凝膠彈簧圈、生物活性涂層彈簧圈及帶纖毛彈簧圈。水凝膠涂層具有膨脹性，可增加單位長度彈簧圈體積密度。有研究發(fā)現(xiàn)水凝膠彈簧圈具有明顯更大的體積栓塞率（84.8%/29.8%），降低了彈簧圈長度和X線輻射時間，且隨訪造影發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤復(fù)發(fā)率和再治療率明顯降低（10%/17%）［7］。 Serafin 等［8］meta 分析研究 1 683例顱內(nèi)動脈瘤經(jīng)水凝膠彈簧圈治療結(jié)果，其動脈瘤復(fù)發(fā)率低于裸彈簧圈治療。動物模型研究顯示，水凝膠彈簧圈比鉑金彈簧圈增加了瘤頸新生內(nèi)皮和滲透彈簧圈團塊的血管化纖維結(jié)締組織覆蓋。生物活性涂層彈簧圈（如Matrix、Cerecyte）是在鉑金彈簧圈表面覆蓋了一層生物可吸收聚合物（90%聚乙醇酸和10%聚乳酸）。文獻中關(guān)于Matrix彈簧圈研究較 Cerecyte彈簧圈多。Murayama等［9］動物模型研究顯示，Matrix彈簧圈置入后12 d觀察到新生內(nèi)皮幾乎完全覆蓋動脈瘤瘤頸，術(shù)后14 d完全由纖維膜覆蓋；證實顱內(nèi)動脈瘤經(jīng)Matrix彈簧圈治療后瘤頸新生內(nèi)皮形成和纖維化得以增強，可防止瘤體再通。Taschner等［10］采用單純 Matrix彈簧圈治療 6例、Matrix彈簧圈聯(lián)合GDC治療19例顱內(nèi)動脈瘤患者，結(jié)果顯示Matrix彈簧圈聯(lián)合GDC治療效果更顯著。但Pierot等［11］前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)Matrix彈簧圈和裸彈簧圈單獨栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤中期閉塞率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而且Cerecyte彈簧圈和Nexus纖毛彈簧圈遠期隨訪結(jié)果仍不明確［12］。

放射性彈簧圈是在普通鉑金彈簧圈基礎(chǔ)上離子注入0.13～0.26 mCi/cm32P制成，其β射線能防止彈簧圈栓塞后再通。但實驗結(jié)果并不一致［13-14］，且放射性彈簧圈安全性仍在進一步研究中。

2.2 瘤腔內(nèi)血流裝置

目前應(yīng)用的瘤腔內(nèi)血流裝置均為彈簧圈延伸產(chǎn)物，如編織型腔內(nèi)橋梁（woven endobridge，WEB）裝置。它是瘤腔內(nèi)擾流裝置，由鎳制金屬線編制而成，專為寬頸和分叉部動脈瘤治療設(shè)計，理論上可從瘤頸水平中斷動脈瘤內(nèi)血流，促進瘤囊內(nèi)血栓形成，降低復(fù)發(fā)率。一項meta分析總結(jié)15篇文獻588枚顱內(nèi)動脈瘤，WEB裝置即刻完全閉塞率、次全閉塞率分別為27%、59%，中期隨訪完全閉塞率、次全閉塞率分別為39%、85%；中期隨訪臨床證據(jù)表明寬頸動脈瘤和分叉部動脈瘤栓塞率優(yōu)于支架輔助彈簧圈，尤其是破裂寬頸動脈瘤，但仍需遠期臨床證據(jù)［15］。 近年 Kwon 等［16］也研究報道一種類似于 WEB的瘤腔內(nèi)卵形金屬網(wǎng)狀自膨脹裝置（Luna），動物實驗發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月該裝置表面被內(nèi)膜組織完全覆蓋，動脈瘤瘤腔內(nèi)有疏松結(jié)締組織填充，瘤頸有新生內(nèi)膜組織形成。還有新型瘤腔內(nèi)血流裝置——Medina栓塞裝置［17］，初步研究結(jié)果提示該裝置可使顱內(nèi)動脈瘤從循環(huán)中快速隔離，但遠期效果有待進一步研究觀察。

2.3 液體栓塞劑

由于大型/寬頸顱內(nèi)動脈瘤及其它復(fù)雜動脈瘤用彈簧圈或其它輔助栓塞技術(shù)不能達到理想的完全栓塞率，有學(xué)者嘗試應(yīng)用液體栓塞劑治療。繼2002年首次報道液體栓塞劑Onyx HD-500膠栓塞巨大顱內(nèi)動脈瘤后，陸陸續(xù)續(xù)有這一新技術(shù)的研究報道。該技術(shù)栓塞率較高，但外滲和穿支血管閉塞是其嚴重并發(fā)癥［18］。目前已很少作為瘤腔內(nèi)栓塞劑填塞治療顱內(nèi)動脈瘤。

2.4 輔助栓塞技術(shù)

瘤體破裂、瘤體大、頸寬、位于后循環(huán)、彈簧圈栓塞率低，均為彈簧圈栓塞后再通和復(fù)發(fā)的危險因素。報道顯示彈簧圈栓塞后遠期再治療率為手術(shù)夾閉術(shù)后6.9倍［19］，因此各種提高栓塞率和降低復(fù)發(fā)率的輔助栓塞技術(shù)逐漸發(fā)展起來。最初輔助技術(shù)包括微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)動脈瘤，在此不多贅述。

球囊輔助彈簧圈栓塞技術(shù)旨在防止彈簧圈突入載瘤動脈和術(shù)中破裂出血，常用于治療顱內(nèi)寬頸和小/微小動脈瘤。Moret等1997年最早報道血管內(nèi)球囊輔助技術(shù)治療56例顱內(nèi)動脈瘤。Pierot等［20］2011年多中心前瞻性研究分析經(jīng)單純彈簧圈栓塞和球囊輔助栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤破裂患者，結(jié)果就圍手術(shù)期并發(fā)癥和臨床療效而言，兩種技術(shù)安全性相似，球囊輔助并不增加圍手術(shù)期出血和血栓等并發(fā)癥。目前文獻中還有雙球囊輔助技術(shù)的報道，這項技術(shù)可用于累及大腦中動脈主干動脈瘤和前交通動脈巨大動脈瘤等血管內(nèi)治療。

支架輔助彈簧圈填塞技術(shù)已廣泛應(yīng)用于血管內(nèi)治療顱內(nèi)動脈瘤，其優(yōu)點：①防止彈簧圈突入載瘤動脈；②更加致密栓塞動脈瘤，提高栓塞率，降低復(fù)發(fā)率；③重塑載瘤動脈；④重塑瘤頸，方便其內(nèi)皮化，部分實現(xiàn)重建瘤頸。罕見的尸檢病理研究提示Neuroform支架植入術(shù)后4個月支架完全內(nèi)皮化，顱內(nèi)動脈瘤瘤頸有明顯新生彈性纖維組織［21］。腦血管支架研究始于20世紀90年代。Wakhloo等［22］早期采用球擴式鉭支架和自膨式鎳鈦支架治療犬頸內(nèi)動脈瘤模型，發(fā)現(xiàn)球擴式鉭支架治療后瘤頸殘留率較高，植入支架血管段最大狹窄率達40%，而自膨式鎳鈦支架治療后未見不完全栓塞，植入支架血管段狹窄率不超過15%，但球擴式鉭支架治療后內(nèi)皮纖維細胞組織增長明顯好于自膨式鎳鈦支架治療。2002年首枚專為顱內(nèi)動脈設(shè)計的自膨式開環(huán)支架Neuroform問世，拉開了動脈瘤治療史再次飛躍的序幕。此前很多學(xué)者嘗試外周支架治療顱內(nèi)動脈瘤，后來陸續(xù)出現(xiàn)有Leo支架、Enterprise支架和Solataire支架等。中遠期隨訪研究顯示支架輔助彈簧圈比單純彈簧圈栓塞的顱內(nèi)動脈瘤閉塞率更高，再通率更低。近年陸續(xù)又出現(xiàn)低剖面可視化腔內(nèi)支架（LVIS）、Barrel支架、Acandis Acclino 支架、pCONus支架和PulseRider支架裝置等［23-27］。盡管這些新型支架裝置中期研究均取得了一定成果，但尚需遠期隨訪進一步證明有效性和安全性。目前支架輔助彈簧圈技術(shù)包括單支架輔助和多支架輔助，前者又分為支架外微導(dǎo)管彈簧圈栓塞技術(shù)和經(jīng)支架網(wǎng)眼微導(dǎo)管彈簧圈栓塞技術(shù)，后者包括平行技術(shù)（重疊和并排）、X型、Y型和T型支架技術(shù)等，常用于治療復(fù)雜寬頸和分叉部顱內(nèi)動脈瘤。有研究報道采用Y型和X型支架技術(shù)治療193例分叉部動脈瘤，技術(shù)成功率達98.5%，隨訪186例動脈瘤再通率僅2.2%，表明多支架技術(shù)安全有效，為寬頸動脈瘤提供了遠期有效的治療方法［28］。支架輔助彈簧圈栓塞技術(shù)易引起血栓栓塞事件，且需長期抗血小板聚集治療。雖然支架植入術(shù)后抗血小板聚集治療至今無統(tǒng)一標準，但越來越多急性破裂顱內(nèi)動脈瘤應(yīng)用支架輔助治療，其風(fēng)險和獲益需進一步研究。

3 載瘤動脈重建

隨著技術(shù)發(fā)展和臨床醫(yī)師認識提高，顱內(nèi)動脈瘤已被認為是載瘤動脈母體血管病理改變所致，因此重建載瘤動脈可從根本上治愈該疾病。目前覆膜支架和血流導(dǎo)向裝置臨床應(yīng)用為顱內(nèi)動脈瘤治療提供了新方法，成為顱內(nèi)動脈瘤治療史上又一革新。母體血管腔內(nèi)隔絕技術(shù)能克服現(xiàn)有血管內(nèi)介入治療技術(shù)及材料不足，達到直接隔絕動脈瘤，重建母體動脈目的，從而恢復(fù)病變區(qū)域正常血流動力學(xué)，使病變自行愈合。

3.1 覆膜支架

Saatci等［29］2004 年率先報道采用 Jostent外周覆膜支架成功治愈25例顱內(nèi)動脈瘤，且超過6個月隨訪無動脈瘤再通，表明覆膜支架治療頸內(nèi)動脈瘤切實有效。Li等［30-31］在我國率先設(shè)計顱內(nèi)血管專用球膨式覆膜支架——Willis支架，其優(yōu)點是覆蓋動脈瘤瘤口，即刻隔絕動脈瘤并重建載瘤動脈，術(shù)后12個月完成內(nèi)皮化，達到永久閉塞動脈瘤目的；經(jīng)動物實驗和臨床試驗后已成功進入大規(guī)模臨床應(yīng)用，目前可治療顱內(nèi)段頸內(nèi)動脈假性動脈瘤、復(fù)發(fā)或原發(fā)囊性動脈瘤、外傷性假性動脈瘤和外傷性頸動脈海綿竇瘺等病變，技術(shù)成功率達97.6%，遠期隨訪表明該支架可重建載瘤動脈。但Willis覆膜支架仍存在支架貼壁不良和遲發(fā)性支架內(nèi)狹窄等缺陷和內(nèi)皮化延遲問題，有望在新一代支架研究中得到改進。臨床上目前仍采用各種外周覆膜支架治療顱內(nèi)動脈瘤，而顱內(nèi)專用覆膜支架經(jīng)歷實驗終止后，近年又有學(xué)者開始新的實驗研究［32］。

3.2 血流導(dǎo)向裝置

血流導(dǎo)向裝置是在自膨式支架基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由數(shù)十根金屬絲編織成致密金屬管狀結(jié)構(gòu)（不同于前述普通支架，其金屬覆蓋率常低于15%，而普通支架高于30%，甚至達50%），具有良好的徑向支撐力，能改變動脈瘤瘤頸和瘤腔血流動力學(xué)，促進血栓形成和重建載瘤動脈腔，為血管內(nèi)膜重建提供載體。臨床前動物實驗表明血流導(dǎo)向裝置能有效閉塞動脈瘤模型，不影響分支血管，術(shù)后1個月即有瘤頸膠原內(nèi)膜增生，3～6個月瘤頸處新生內(nèi)膜增厚，表明裝置合適設(shè)計及良好貼壁能促進動脈瘤早期愈合［33-34］。人體病理研究顯示單純血流導(dǎo)向裝置治療巨大或梭形血栓動脈瘤存在不能完成內(nèi)皮化風(fēng)險，可能需要聯(lián)合彈簧圈治療［35］。

臨床應(yīng)用最廣泛的是Pipeline支架裝置，已發(fā)展至第3代，不僅改進了輸送和釋放技術(shù)，而且涂有合成磷酸膽堿聚合物，可減少血栓形成。5年隨訪研究顯示，Pipeline支架完全閉塞率由術(shù)后6個月73.6%提高至術(shù)后5年95.2%，進一步證實其遠期有效性和安全性；其適應(yīng)證由最初治療成人巖段至垂體上段頸內(nèi)動脈大型/巨大型寬頸動脈瘤擴大至小動脈瘤、夾層動脈瘤及遠端小血管動脈瘤等［36-37］。目前臨床應(yīng)用的還有 Silk、Surpass、FRED、P64和國產(chǎn)Tubridge支架裝置，它們的遠期療效將拭目以待。Lubicz等［38］報道新一代Silk支架治療顱內(nèi)動脈瘤，47例患者術(shù)后22個月中期隨訪表明治療安全有效。Wakhloo等［39］報道多中心采用 Surpass支架治療顱內(nèi)動脈瘤，結(jié)果顯示其安全性好，閉塞率高。Luecking 等［40］、Briganti等［41］分別報道表明 FRED 支架、P64裝置治療顱內(nèi)動脈瘤安全有效。Zhou等［42］報道初步提示國產(chǎn)Tubridge支架治療顱內(nèi)巨大動脈瘤有效。但血流導(dǎo)向裝置仍然存在至今無法解決的困惑，如穿支血管閉塞、累及分支血管的瘤體不能完全閉塞、延遲性動脈瘤破裂出血及腦內(nèi)出血等。

4 技術(shù)發(fā)展

為治療特殊顱內(nèi)動脈瘤研制的微小彈簧圈（1 mm）、超大P400彈簧圈及改進后具血流導(dǎo)向作用的新型混合eCLIPs裝置目前已開始臨床應(yīng)用。實驗研究仍在探索和開創(chuàng)顱內(nèi)動脈瘤治療新技術(shù)——生物可降解覆膜支架/吸收支架、載藥彈簧圈、多孔覆膜支架或覆膜血流導(dǎo)向支架，以及射頻治療等［43-45］。此外，術(shù)中CT能及時發(fā)現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥并確認支架準確定位，為血管內(nèi)治療顱內(nèi)動脈瘤保駕護航，在此不贅述。

近年有學(xué)者應(yīng)用生物可吸收支架治療顱內(nèi)動脈瘤，可能代表了新技術(shù)發(fā)展方向［46］。改良支架及其衍生物表面附著物（如附著超薄鎳鈦諾涂層或不對稱補片、可降解生物膜、特殊藥物支架已在研發(fā)中），將避免和減少圍手術(shù)期血栓事件、術(shù)后抗血小板聚集藥物需求，并關(guān)鍵地促進內(nèi)皮化進程［47-49］。本綜述所涉及技術(shù)與方法均毫無例外地在于確保血管內(nèi)治療顱內(nèi)動脈瘤安全性和遠期有效性，顱內(nèi)血管覆膜支架和血流導(dǎo)向裝置研究將殊途同歸，生物降解支架是目前發(fā)展的重要方向。

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