右美托咪定對心肌缺血再灌注損傷保護作用的研究進展*

潘治國綜述，王海英審校（遵義醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院麻醉科，貴州遵義563000）

心肌缺血/再灌注（MI/RI）損傷是心血管手術(shù)中常見的病理生理過程，在體外循環(huán)下行冠狀動脈（冠脈）搭橋、心內(nèi)直視、心臟移植術(shù)等手術(shù)的病理生理演變過程中扮演著重要角色，嚴重危害人們生命健康。而如何防治MI/RI成為醫(yī)學研究的難點。右美托咪定（DEX）是一種新型 α2?腎上腺素受體（α2?AR）激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。此外，DEX還可通過抑制氧化應(yīng)激、細胞凋亡及炎性反應(yīng)等多種途徑對重要臟器發(fā)揮保護作用?，F(xiàn)將DEX對MI/RI保護作用的研究進展綜述如下。

1 DEX的藥理學作用

DEX是一種高選擇性α2?AR激動劑的咪唑化合物，是右美托咪定的右旋異構(gòu)體，對α2?AR具有高親和力，通過與不同受體亞型產(chǎn)生不同的藥理作用（包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及交感神經(jīng)作用），能很好地維持血流動力學的穩(wěn)定，具有不引起呼吸抑制的獨特特征[1]。近年來，在多種動物缺血/再灌注（I/R）模型中，DEX已被證實可減輕I/R損傷，具有多重器官保護作用，對MI/RI具有確切的心肌保護作用。其機制可能與減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎性反應(yīng)及對抗細胞凋亡有關(guān)[2?6]。

2 DEX的藥代動力學

DEX具有首過消除效應(yīng)，口服生物利用率較低，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射可快速被吸收。有研究表明，在成年人中靜脈注射一定劑量DEX后94%與血漿清蛋白α1?糖蛋白結(jié)合，分布半衰期為6 min，消除半衰期為2 h，血漿清除速率為37 L/h[4]。DEX在肝臟中85%通過葡萄糖醛酸途徑代謝，15%通過細胞色素酶P450 2A6途徑代謝，95%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外[7]。有研究表明，在輕度低蛋白血癥患者中，DEX的分布容積有所增加且消除半衰期明顯縮短[8]?？傊?，DEX在體內(nèi)的分布及消除受多方面因素的影響，因此，不同個體間藥物的分布半衰期、消除半衰期也有可能不同。

3 MI/RI的主要機制

3.1 氧化應(yīng)激反應(yīng) I/R損傷是缺血后血流再通的固有反應(yīng)，發(fā)生在缺氧和腺苷三磷酸（ATP）耗盡，復氧及血流再灌注過程中。I/R損傷迅速促進超氧化物及活性氧族（ROS）的產(chǎn)生，主要包括過氧化氫和羥基自由基，細胞內(nèi)自由基的形成與其清除自由基的不平衡可引起心肌組織損傷。在正常心肌組織中，ROS產(chǎn)生和限制ROS的作用處于平衡狀態(tài)，但在MI/RI過程中，這一平衡狀態(tài)受到嚴重影響，并導致多種病理生理過程的發(fā)生。有研究表明，早期ROS水平升高可致組織損傷，缺血心肌在再灌注后滲入炎癥細胞可進一步產(chǎn)生ROS，并增加與心肌再灌注相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。此外，大量ROS導致缺血后氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，最終導致心肌細胞死亡[10]。也有研究表明，鈣離子在細胞內(nèi)堆積和氧自由基的產(chǎn)生對細胞和線粒體膜均具有不利影響[7]。線粒體損傷進一步損害ATP的合成及減少細胞能量依賴過程的活動，最終也可導致細胞凋亡[11]。因此，缺血心肌組織中ROS、鈣離子和炎癥細胞聚集可導致心肌損傷，甚至引起器官衰竭。

3.2 細胞凋亡 有研究表明，MI/RI的主要機制是細胞凋亡[12]。LIU等[13]研究發(fā)現(xiàn)，螺旋B表面肽可抑制心肌細胞凋亡，減少MI/RI誘導的心肌梗死面積（IS）、氧化應(yīng)激和改善MI/RI后的心臟功能，具有一定的心肌保護作用。也有學者在成年雄性大鼠中夾閉左前降支冠脈誘導MI/RI損傷模型和H9c2心肌細胞缺氧/復氧模型中觀察到二氫葉酸可增強抗氧化能力、抑制體內(nèi)外細胞凋亡而發(fā)揮心肌保護效應(yīng)[14]。由此可見，細胞凋亡參與了MI/RI的發(fā)生。

3.3 炎性反應(yīng) GOLTZ等[15]研究表明，MI/RI的發(fā)生機制還涉及炎性反應(yīng)，免疫細胞入侵在其發(fā)生過程中具有關(guān)鍵作用。在探討 Toll樣受體?4（TLR?4）/核因子?κB（NF?κB）信號通路在小鼠 MI/RI作用機制的研究中發(fā)現(xiàn)，TLR?4/NF?κB通路可促進炎性細胞因子的釋放，與MI/RI密切相關(guān)[16]。此外，有研究表明，體外循環(huán)下可誘導補體激活、內(nèi)毒素釋放、白細胞活化，黏附分子的表達和多種炎癥介質(zhì)[氧自由基、花生四烯酸代謝物、細胞因子、血小板活化因子、一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素]的釋放，共同參與了炎性反應(yīng)的發(fā)生。另有研究表明，腺苷可調(diào)節(jié)心肌缺血介導免疫損傷誘發(fā)的炎性反應(yīng)而發(fā)揮保護作用，間接說明炎性反應(yīng)參與了MI/RI。在MI/RI過程中，炎癥細胞向心肌中的浸潤導致ROS進一步過量產(chǎn)生，這是 MI/RI的關(guān)鍵所在[9，17]。其表明 MI/RI涉及諸多機制共同作用的復雜病理生理過程，其機制可能與氧化應(yīng)激、鈣離子超載、細胞凋亡及炎性反應(yīng)等密切相關(guān)。

4 DEX減輕MI/RI的機制

MI/RI的發(fā)生涉及諸多機制的共同參與，可能與細胞凋亡、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等密切相關(guān)。DEX不僅具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)痛及抗交感神經(jīng)興奮等作用，還可抑制細胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等病理生理過程，具有多重器官保護作用。

4.1 減輕心肌氧化應(yīng)激 臨床研究表明，心血管手術(shù)所致的MI/RI可導致抗氧化防御機制欠缺，細胞內(nèi)游離氧自由基增加，進一步破壞細胞結(jié)構(gòu)，激活一系列引起組織損傷的細胞因子，且在缺血組織的再灌注期間被釋放。GULER等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與I/R?D比較，I/R組患者丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著增高。與I/R組比較，I/R?D組患者超氧化物歧化酶水平顯著降低。也有研究表明，DEX缺血后處理可減弱由I/R誘導的超氧化物歧化酶活性，經(jīng)過一系列反應(yīng)機制，降低丙二醛水平，發(fā)揮心臟保護作用[19]。因此，DEX可加強抗氧化防御機制，減輕氧化應(yīng)激，從而減輕MI/RI。但在國內(nèi)外相關(guān)研究中，DEX對MI/RI氧化應(yīng)激作用的研究較少，尚需進行大量的研究闡明其分子機制。

4.2 抑制心肌細胞凋亡 有研究表明，在成年大鼠全心或局部MI/RI模型中，DEX預處理可減小IS[2]。也有研究表明，DEX后處理在不影響血流動力學或冠脈流量的情況下，能使IS增加[20]。但也有DEX后處理減小IS的相關(guān)報道[19]。WANG等[21]為評估DEX對心肌細胞凋亡的作用，建立了嚴重燙傷大鼠模型，結(jié)果顯示，簡單燙傷組大鼠半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶12、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白和C/EBP同源蛋白表達增加，表明DEX可顯著減少心肌細胞凋亡，改善心肌功能，逆轉(zhuǎn)由嚴重燙傷誘導的心肌損傷，具有心臟保護作用。有學者認為，DEX預處理可升高NO、誘導型一氧化氮合酶（eNOS）水平，顯著降低細胞凋亡指數(shù)，以及半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3的表達。同時，B細胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白/B細胞淋巴瘤2值也明顯降低。此外，DEX預處理還可促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶的激活及NO的產(chǎn)生，改善左心室功能。但DEX不能在分離的成年大鼠心肌細胞中減少心肌細胞死亡，當分離的心肌細胞與DEX預處理的內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)時，DEX可減少心肌細胞死亡。因此，DEX預處理可通過激活eNOS/NO信號通路，抑制心肌細胞凋亡途徑，發(fā)揮心臟保護作用，且依賴于內(nèi)皮細胞[2，22]。也有學者認為，DEX預處理在I/R前增加細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、蛋白激酶B（Akt）和eNOS的磷酸化形式，顯著減小IS，改善心功能，且在分離心肌組織中，3 種 α2?AR 僅檢測到 α2a、α2c受體。因此，DEX預處理能減輕MI/RI，其機制可能是由心臟α2?AR受刺激后激活存活激酶所介導，活化的調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、Akt從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，參與了細胞信息傳遞、細胞增生及分化、抑制細胞凋亡等一系列生理過程[23]。相對于DEX預處理而言，DEX缺血后處理同樣也可降低心肌損傷標志物水平，減小IS，減輕MI/RI，其可能機制是DEX后處理激活了糖原合成酶激酶?3β，進一步激活了磷酸肌醇?3激酶/Akt信號通路，從而發(fā)揮了心肌保護作用[19]。

4.3 抑制心肌炎性反應(yīng) 有臨床研究表明，DEX可降低MI/RI后肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶水平，抑制促炎細胞因子——腫瘤壞死因子?α、白細胞介素?1（IL?1）、IL?6、IL?8 和 γ?干擾素的釋放，并促進抗炎性細胞因子IL?10的產(chǎn)生，具有抗炎作用，能安全用于心臟手術(shù)中，并能有效改善患者預后[5?6，18]。但也有研究表明，DEX對IL?1β水平無明顯影響[18]。表明DEX可通過抑制促炎性細胞因子和促進抗炎性細胞因子的釋放，抑制炎性反應(yīng)，具有減輕MI/RI的作用。先天性免疫系統(tǒng)包括生物化學、細胞防御和覆蓋屏障，主要由內(nèi)皮細胞、上皮細胞以及生物大分子（TLR、嗜中性白細胞堿性磷酸酶?3家族和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白）、特異性細胞類型（吞噬細胞、自然殺傷細胞、補體系統(tǒng)及細胞因子或趨化因子）等。最新研究表明，DEX預處理可抑制由MI/RI所誘導的炎性反應(yīng)，顯著降低血清和心肌組織中腫瘤壞死因子?α、IL?6和冠脈流出物中乳酸脫氫酶和肌酸激酶水平，下調(diào)高遷移率組盒1?TLR?4?髓樣分化因子 88?NF?κB（HMGB1?TLR4?MyD88?NF?κB）信號通路，減少 HMGB1、TLR4、MyD88 和 NF?κB 的表達及抑制性卡巴B蛋白的降解，顯著減小IS及心肌組織學評分，顯著改善心臟功能，且可部分被選擇性α2?AR拮抗劑——育亨賓所逆轉(zhuǎn)，而育亨賓對上述指標無明顯影響。因此，DEX預處理在某種程度上通過減輕炎性反應(yīng)而減輕 MI/RI，可能與 α2?AR被激活后下調(diào)HMGB1?TLR4?MyD88?NF?κB 信號通路有關(guān)[24?25]。

4.4 減輕應(yīng)激反應(yīng) 當機體突然受到強烈的有害性刺激（如手術(shù)、失血、缺氧等）時可增加下丘腦?垂體?腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的活動，促使血中促腎上腺皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素分泌增多，并引起一系列全身反應(yīng)。有研究表明，DEX可降低去甲腎上腺素、腎上腺素、皮質(zhì)醇等血漿水平，以及肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶水平，減少圍手術(shù)期心肌乳酸的釋放，降低心率，增加心內(nèi)?心外膜血流量比[26]。也有研究表明，DEX可通過減慢心率的方式延長心臟舒張期，延長冠脈灌注時間，同時，降低心肌耗氧，能很好地維持心肌需氧量，這是減少心肌缺血的關(guān)鍵性因素[23]。此外，DEX還可減少手術(shù)過程中心率和血壓的波動，維持血流動力學穩(wěn)定，在一定程度上減少了硝酸甘油和去甲腎上腺素的需求量[26?29]。DEX已被證實在I/R損傷的多種動物模型中具有保護作用，其機制可能與減輕應(yīng)激反應(yīng)、抑制兒茶酚胺的釋放、減慢心率、維持氧的供需平衡等有關(guān)，從而進一步減輕MI/RI，具有心臟保護作用。

4.5 改善心肌血流再分布 有研究探討了DEX對多個器官使用放射性微球技術(shù)和動靜脈吻合血流量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動靜脈吻合后皮膚血流量減少了70%～90%，腎臟血流量減少了30%，表明血流量的減少在不同器官之間變化很大，DEX可引起明顯的血流量再分布，以保證重要器官血液灌注。DEX的這種血流再分布在一定程度上減輕了由心輸出量下降所致的重要臟器I/R損傷，發(fā)揮了多重器官保護作用[30]。也有研究表明，在冠脈狹窄模型中，應(yīng)用DEX預處理能使非缺血心肌和缺血心肌心外膜層中的血流量減少，缺血心肌中心肌層和心內(nèi)膜層血流量增加，從而增加了缺血?非缺血心肌血流量比值；在心肌缺血期間，對冠脈血流量具有積極的調(diào)節(jié)作用。DEX在較低劑量時誘導冠脈環(huán)松弛，然而在較高劑量時使冠脈環(huán)收縮，且內(nèi)皮剝離環(huán)中冠脈收縮作用大于內(nèi)皮完整環(huán)[31]。此外，育亨賓可降低DEX在較高劑量下的冠脈收縮作用，四乙胺或NG?硝基?L?精氨酸甲酯在內(nèi)皮完整環(huán)中在較低劑量時顯著降低DEX的冠脈松弛作用，且DEX在較低劑量時冠脈松弛效應(yīng)可能與內(nèi)皮完整性、NO合成和鈣激活鉀通道α活化有關(guān)；而DEX在較高劑量時冠脈收縮作用由冠脈平滑肌細胞中的α2?AR所介導[32]。因此，DEX通過改變心肌血流再分布及對冠脈直徑的雙向調(diào)節(jié)作用達到減輕MI/RI的目的。

4.6 其他 有研究表明，DEX可顯著改善患者心功能，降低病死率，降低非致命性心肌梗死和心肌缺血發(fā)生率，降低心律失常發(fā)生率，縮短患者機械通氣時間和重癥監(jiān)護病房滯留時間[26，28]。一項關(guān)于DEX預處理對離體大鼠心臟I/R損傷的保護作用及其與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）、線粒體 ATP敏感性 K+通道（mito?KATP）的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，I/R組顯著降低了左心室形成壓、冠脈血流量及鉀含量，而左心室舒張壓和乳酸脫氫酶的釋放顯著增加。且可被mPTP開放劑蒼術(shù)苷和mitoKATP的抑制劑5?羥基葵酸酯所逆轉(zhuǎn)。因此，DEX預處理可明顯改善心肌活力和心臟功能，對MI/RI具有保護作用，可能與缺血開始時抑制mPTP開放和激活mitoKATP有關(guān)[33]。

綜上所述，大量研究證實，MI/RI是氧化應(yīng)激、細胞凋亡及炎性反應(yīng)多重因素共同作用的結(jié)果。DEX除用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、鎮(zhèn)痛及抗交感作用外，還可通過對抗機體氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡、減輕炎性反應(yīng)、改善心肌血流再分布等多方面作用達到減輕MI/RI、減小IS、改善心功能的目的，有利于心功能的恢復。但DEX減輕MI/RI的分子機制，即如何減輕氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡及炎性反應(yīng)的分子機制尚未完全清楚，尚有待于進一步研究闡明。

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