胃內(nèi)菌群在胃部疾病中的作用

郭 紅 綜述，李 琴 審校（.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京000；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京00050）

胃液pH較低（pH＜4.0）且富含各種消化酶類，大多數(shù)細(xì)菌很難在胃內(nèi)定植，因此在過(guò)去較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，研究者認(rèn)為“胃是一個(gè)無(wú)菌器官”。直到1982年，西澳大利亞病理科醫(yī)生WARREN及其同事發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了胃炎和消化性潰瘍患者胃內(nèi)存在某種未見(jiàn)分類的彎曲桿菌，后來(lái)該菌被命名為幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp），這顛覆了胃是無(wú)菌器官的傳統(tǒng)概念[1-2]。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷更新，研究者發(fā)現(xiàn)，除Hp外，胃內(nèi)還存在其他多種細(xì)菌。然而目前，對(duì)于胃內(nèi)菌群的了解還很少，本文將對(duì)胃內(nèi)菌群在胃部疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 胃內(nèi)菌群的組成

胃腸道各段的微環(huán)境不盡相同，從而在胃腸道各段的微生物定植情況也大相徑庭。在結(jié)腸內(nèi)，環(huán)境相對(duì)溫和（pH 5.5～7.0），該部位定植的細(xì)菌數(shù)量甚至可達(dá)1010～1012CFU/mL；在小腸內(nèi)，pH 5.0～7.0，改部位定植的細(xì)菌數(shù)量達(dá)103～107CFU/mL；而據(jù)研究，在胃內(nèi)，pH極低（約為 2.0），該部位定植的細(xì)菌達(dá) 102～104CFU/mL[3-4]。胃內(nèi)菌群主要由Hp和其他菌群成分組成。據(jù)估計(jì)，Hp在全球50%左右人口的胃內(nèi)定植并已被歸為第一類致癌物質(zhì)[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp能夠產(chǎn)生尿素酶以分解胃內(nèi)尿素，在其周圍形成“氨云”，這個(gè)過(guò)程改變了胃黏膜酸性環(huán)境的特點(diǎn)，形成的新的胃微環(huán)境成為某些微生物的惡劣生存環(huán)境，同時(shí)也為其他胃內(nèi)微生物提供了生態(tài)位[6]。

除Hp外，目前已有一系列關(guān)于胃內(nèi)非Hp細(xì)菌種類的報(bào)道，在門類水平上檢測(cè)到以厚壁菌門（Firmicutes）、放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、擬桿菌門（Bacteroidetes）和芽單胞菌門（Gemmatimonadetes）等細(xì)菌。在種屬水平上，則是以乳酸桿菌屬（Lactobacillus）、鏈球菌屬（Streptococcus）、普氏菌屬（Prevotella）、韋永氏球菌屬（Veillonella）、羅氏菌屬（Rothia）、嗜血桿菌屬（Haemophilus）、奈瑟氏菌屬（Neisseria）等為主的69個(gè)種屬的細(xì)菌，這些細(xì)菌和Hp一起被稱為胃菌群（Gastric microbiota）[4，8]。由此可見(jiàn)，盡管胃內(nèi)細(xì)菌的定植量較低，但其門類、種屬分布依然很廣。此外，定植于不同區(qū)域的細(xì)菌種類也有一定的差異，其中前二者是除Hp外在胃黏膜位置定植的細(xì)菌門類，而胃液中則以厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門的細(xì)菌為主，由于胃液為強(qiáng)酸性，因此大多數(shù)胃液菌群均為非常駐菌，胃黏膜菌群以Hp為主，其他菌群含量相對(duì)較少[4，9-10]。

研究發(fā)現(xiàn)，遺傳基因?qū)ξ竷?nèi)菌群的影響較小。DONG等[11]通過(guò)對(duì)雙胞胎和無(wú)血緣關(guān)系的普通受試者的胃內(nèi)菌群進(jìn)行16S rRNA測(cè)序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無(wú)血緣關(guān)系的受試者相比，雙胞胎胃內(nèi)細(xì)菌菌群豐度與多樣性無(wú)顯著差異、細(xì)菌菌群的組成也沒(méi)有顯著差異[6，11]。然而，有趣的是，Hp感染對(duì)受試者胃內(nèi)菌群的組成影響較大。研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽(yáng)性受試者胃內(nèi)菌群豐度和多樣性下降，在變形菌門中，Hp陰性受試者胃內(nèi)菌群以γ-變形菌門和β-變形菌門為主，而Hp陽(yáng)性受試者以ε-變形菌門為主[12-13]。

Hp陰性的受試者胃內(nèi)存在圓柱狀真桿菌（Eubacterium cylindroides）、普氏菌屬、球形梭菌（Clostridium coccoides）和柔嫩梭菌（Clostridium leptum），而這些細(xì)菌在H.pylori陽(yáng)性受試者胃內(nèi)并不存在[10]。此外，Hp陽(yáng)性受試者胃內(nèi)變形菌門、螺旋菌和酸桿菌門（Acidobacteria）豐度增加，而厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門豐度下降[6，14]。除Hp外，其他螺桿菌感染也能改變受試者胃內(nèi)菌群的組成，PENG等[15]報(bào)道了豬螺桿菌（H.suis）、貓螺桿菌（H.felis）兩種非Hp螺旋桿菌與Hp同時(shí)感染時(shí)，和Hp單獨(dú)感染相比，產(chǎn)亞硝酸鹽細(xì)菌（如鏈球菌屬、奈瑟氏菌屬、嗜血桿菌屬、韋永氏球菌屬、梭菌屬等）等感染率顯著降低。而其機(jī)制與Hp感染相似，非Hp螺桿菌抑制胃酸分泌有關(guān)[15]。由此可見(jiàn)，遺傳背景對(duì)胃內(nèi)菌群的影響較小，而Hp感染可能是影響胃內(nèi)菌群組成的關(guān)鍵因素[12-13，16]。

2 胃內(nèi)菌群在胃部疾病中的作用

胃菌群失衡將誘發(fā)多種胃部疾病，諸如萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃食管反流病等。Hp和其他微生物共同組成了胃內(nèi)菌群，目前已經(jīng)證實(shí)前者是引起各類胃部疾病的重要因素，但并非唯一因素，Hp可能與其他菌群成分共同參與各類胃部疾病的病理生理過(guò)程[8，17]。

2.1 萎縮性胃炎和消化性潰瘍病 Hp感染和非甾體抗炎藥（NSAIDs）的使用是導(dǎo)致萎縮性胃炎和消化性潰瘍的兩個(gè)主要原因。LI等[18]從無(wú)Hp感染的胃炎患者的胃黏膜分離得到8個(gè)門類的133種細(xì)菌，這些細(xì)菌黏附于胃黏膜表面。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，這些胃炎患者胃內(nèi)厚壁菌門和鏈球菌屬細(xì)菌的豐度相對(duì)較高[18]。另有研究顯示，萎縮性胃炎患者胃內(nèi)相關(guān)細(xì)菌在屬的水平上有從普氏菌屬向鏈球菌屬轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象[19]。LOFGREN等[20]采用INS-GAS小鼠構(gòu)建自發(fā)性萎縮性胃炎的模型，通過(guò)使用該模型發(fā)現(xiàn)僅感染Hp的無(wú)菌INS-GAS小鼠的高胃泌素血癥相對(duì)溫和，萎縮性胃炎減輕、胃腸道上皮瘤樣變延遲[20]。盡管Hp可能是引起萎縮性胃炎的主要因素，但該研究表明非Hp微生物菌群可能參與調(diào)節(jié)Hp的毒力或與Hp相互作用而共同參與萎縮性胃炎的發(fā)生、發(fā)展。此外，萎縮性胃炎患者與非萎縮性胃炎患者相比，盡管細(xì)菌菌群的豐度和多樣性無(wú)顯著差異，但胃內(nèi)細(xì)菌載量顯著增加。兩組受試者普氏菌屬豐度有顯著差異，且可能與抑制胃表皮細(xì)胞分泌一氧化氮（NO）有關(guān)[21]。

使用大劑量的抗生素對(duì)Hp進(jìn)行根除是目前治療胃潰瘍的重要手段，但是該方法不僅會(huì)造成細(xì)菌的耐藥性，還能導(dǎo)致胃菌群進(jìn)一步被破壞[22]。目前，胃酸分泌低下的患者胃酸屏障功能降低，從而導(dǎo)致更多的微生物在胃內(nèi)定植，該觀點(diǎn)雖已被廣泛接受，但關(guān)于萎縮性胃炎和胃潰瘍患者的胃菌群組成鮮有報(bào)道，因此，萎縮性胃炎患者胃內(nèi)菌群領(lǐng)域還有待深入研究[8]。

2.2 胃癌 胃癌是全球第四大癌癥，Hp相關(guān)性慢性胃部炎癥反應(yīng)是胃癌最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胃癌可被分為擴(kuò)散型和腸型，前者較少，后者居多。腸型胃癌的組織學(xué)特點(diǎn)即從Hp相關(guān)性炎癥細(xì)胞侵襲，發(fā)展到萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生和最終的胃腺瘤。然而，如前所述，Hp感染者僅約2%最終發(fā)展為胃癌，可見(jiàn)Hp不是唯一的影響因素。而菌群組成、宿主免疫反應(yīng)和環(huán)境因素被認(rèn)為能夠影響Hp感染患者的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)[23]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，胃菌群失衡在胃腸道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。非Hp微生物與Hp相互作用可影響宿主胃部免疫生物學(xué)，以及Hp感染的臨床結(jié)局。相較Hp陰性患者，在Hp陽(yáng)性胃癌患者中，胃內(nèi)細(xì)菌OTU（操作分類單元）數(shù)量、多樣性顯著下降，非Hp產(chǎn)尿素酶細(xì)菌豐度增加，非Hp硝酸鹽還原菌豐度增加[24]。THORELL 等[25]發(fā)現(xiàn)，Hp 豐度與彎曲菌屬（Campylobacter）、奇異球菌屬（Deinococcus）和硫磺單胞菌屬（Sulfurospirillum）豐度呈正相關(guān)。另有報(bào)道指出，微生物還可以通過(guò)炎癥刺激、細(xì)胞增殖、干細(xì)胞生理學(xué)失調(diào)、某些代謝物生成等機(jī)制促使和維持腫瘤發(fā)生途徑的發(fā)展[26]。

非Hp微生物菌群的改變也是導(dǎo)致胃癌的關(guān)鍵因素。微生物培養(yǎng)分析發(fā)現(xiàn)胃癌患者胃黏膜微生物數(shù)量、厭氧菌（梭菌屬、擬桿菌屬等）數(shù)量較健康人明顯增多，鏈球菌屬（包括S.pseudopneumoniae、S.parasanguinis和S.oralis）、乳桿菌屬、韋永氏球菌屬和普氏菌屬豐度相對(duì)增加，而 Hp 數(shù)量減少[24，27]。AVILES-JIMENEZ 等[28]對(duì)處于非萎縮性胃炎（NAG）、腸上皮化生（IM）和腸型胃癌（GC）3個(gè)逐漸發(fā)展的病理階段患者的胃內(nèi)菌群進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這3個(gè)階段中，胃內(nèi)菌群是逐漸改變的，即菌群多樣性逐漸降低，NAG患者菌群多樣性顯著高于GC患者。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，卟啉單胞菌屬（Porphyromonas）、奈瑟氏菌屬和中華鏈球菌（Streptococcus sinensis）數(shù)量降低，而乳酸桿菌屬和毛螺菌科（Lachnospiraceae）數(shù)量增加。有趣的是，假單胞菌（Pseudomonas）的豐度在GC患者中較NAG患者顯著升高，而這與關(guān)于在胃腺瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有卟啉單菌屬樣DNA整合進(jìn)入體細(xì)胞的現(xiàn)象相一致[29]。此外，血清胃蛋白酶Ⅰ/胃蛋白酶Ⅱ比例降低被認(rèn)為與胃癌誘發(fā)階段相一致。有研究發(fā)現(xiàn)，上消化道（包括胃）菌群豐度降低是引起血清胃蛋白酶Ⅰ/胃蛋白酶Ⅱ比例降低的一個(gè)獨(dú)立因素[30]。

由此可見(jiàn)，Hp和其他胃內(nèi)菌群成分都參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展，二者既可能單獨(dú)發(fā)揮作用，也可能相互作用進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌的產(chǎn)生。新近有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)胃癌患者行根除Hp治療，可改變胃內(nèi)菌群組成，增加胃內(nèi)菌群多樣性和優(yōu)勢(shì)菌群種類[31]。要確切地闡釋二者在胃癌中的作用，還需要更深入的研究。

2.3 胃菌群相關(guān)的其他疾病 胃食管反流能夠引起食管炎性反應(yīng)、化生、異型增生和食管癌。Barrett食管是胃食管反流引起的，以食管鱗狀上皮向柱狀上皮轉(zhuǎn)化為特征的遠(yuǎn)端化生性疾病，然而最新的研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流并非其唯一致病因素。定植于胃內(nèi)的微生物也參與其形成，其中腸桿菌科在食管炎和Barrett食管患者的胃液中顯著增多，且有研究者在伴胃炎的Barrett食管患者的胃內(nèi)檢出了之前未被描述的脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）[32]。有研究認(rèn)為，Hp 可能與食管腺瘤有關(guān)，但越來(lái)越多的研究顯示，在反流性食管炎和Barrett食管等癌前狀態(tài)下，遠(yuǎn)端食管菌群的轉(zhuǎn)變可能與食管腺瘤有著更直接的關(guān)系，但這一領(lǐng)域還有待繼續(xù)研究[32-33]。

功能性消化不良（FD）患者胃內(nèi)菌群也發(fā)生改變。大部分健康人擬桿菌門/變形菌門比例（19/21）＜1，而絕大部分FD患者擬桿菌門/變形菌門比例（19/24）＞1，且FD患者酸桿菌門細(xì)菌消失。在屬水平上，F(xiàn)D患者胃內(nèi)埃希菌/志賀菌（Escherichia/Shigella）和長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）豐度顯著增高[34]。從研究結(jié)果可見(jiàn)，大多胃部疾病都存在一定程度上的胃內(nèi)菌群改變，提示研究者和臨床醫(yī)生在關(guān)注胃部疾病本身的同時(shí)，不能忽視患胃部疾病患者胃內(nèi)菌群的作用。

3 展 望

健康人體的胃內(nèi)菌群始終處于動(dòng)態(tài)平衡，越來(lái)越多的研究證明了胃菌群在胃部疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要作用，然而，胃部疾病的發(fā)生并非某種病原體單獨(dú)作用的結(jié)果。研究者需綜合考慮所有的胃菌群成分的改變?cè)诩膊≈械淖饔?。隨著生物地理圖、時(shí)間溫度梯度電泳、聚合酶鏈反應(yīng)及總微生物群落DNA全基因組學(xué)分析法等技術(shù)的不斷發(fā)展，相信整合胃菌群學(xué)將迎來(lái)進(jìn)一步的發(fā)展。

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