急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)中無復(fù)流的研究進展

潘華福 綜述 葉少武 審校

(1.廣西梧州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科一區(qū)，廣西梧州543002；2.廣西梧州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西梧州543002)

大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)能迅速、有效地開通梗死相關(guān)血管，是急性心肌梗死(AMI)患者血運重建、恢復(fù)心肌灌注最為有效的措施，已成為AMI再灌注治療的首選處理策略[1]；但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，雖然造影顯示冠狀動脈血管已開通，仍有部分病例心肌灌注不良或無灌注，即無復(fù)流或無復(fù)流現(xiàn)象(no reflow or no reflow phenomenon,NR)。NR可以抵消或者至少部分抵消PCI治療帶來的獲益，增加心臟不良事件，是死亡的獨立預(yù)測因子，被認為是目前AMI治療上的又一個挑戰(zhàn)[2]。

根據(jù)NR的不同評價方法，其發(fā)病率報告不一。AMI患者PCI中NR的發(fā)生率為10%～50%，甚至更高[3]。隨著PCI技術(shù)的廣泛開展，NR的發(fā)生率也隨之增加，日益成為臨床關(guān)注的熱點。如何早期預(yù)測、及時識別以及有效防治NR，對進一步改善AMI患者預(yù)后有重要臨床價值?，F(xiàn)就近年來AMI介入術(shù)中NR的發(fā)病機制及防治研究進展綜述如下。

1 定義和分類

NR主要是指冠狀動脈機械性梗阻解除后管腔再通，在沒有夾層、血栓形成或殘余狹窄的情況下冠狀動脈前向血流小于心肌梗死溶栓治療試驗(Thrombolysis In Myocardial Infarction,TIMI)2級。1966年，Krug等研究犬類動物的心肌梗死模型時首先描述了這一現(xiàn)象。隨后，1974年，Kloner等再次在犬的心肌梗死模型觀察到這一現(xiàn)象，并予以報道。Eeckhout等根據(jù)NR發(fā)生的不同情況將其分為：(1)實驗性NR：指實驗條件下通過制作急性心肌缺血再灌注模型觀察的；(2)心肌梗死再灌注NR：指AMI在應(yīng)用藥物或機械方法使冠狀動脈再通的情況下產(chǎn)生的；(3)血管造影NR：是指常規(guī)PCI中所產(chǎn)生的，血管造影顯示TIMI血流低于3級，但沒有遠端動脈阻塞的證據(jù)。Galuto基于病理生理學研究，將NR分為結(jié)構(gòu)性和功能性兩類。結(jié)構(gòu)性NR是指微血管解剖結(jié)構(gòu)受到破壞，失去其完整性，導致不可逆心肌細胞及成分損壞，一旦發(fā)生幾乎不可能恢復(fù)；功能性NR時微血管解剖結(jié)構(gòu)的完整性由于痙攣和/或栓塞而受損，具有可逆性，處理及時可以不同程度恢復(fù)。

2 病理生理機制

NR的確切機制目前尚未完全明了，并非是單純的機械性微循環(huán)栓塞的結(jié)果，而是多種病理生理機制相互作用所造成的綜合性后果。在不同的患者、不同的病理階段，其機制也不盡相同，并且同一患者可能也同時存在多種不同機制，其共同的病理生理基礎(chǔ)是微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)[3-4]。目前已認識的主要機制包括缺血性損傷、再灌注損傷、遠端微血管栓塞等，也與預(yù)先存在的微血管功能異常和個體易感性等因素有關(guān)。

2.1 缺血性損傷

NR啟動于最初的心肌缺血，是嚴重的心肌缺血的后果，嚴重的心肌缺血可引起不可逆的內(nèi)皮和心肌細胞損害。Kloner等在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，暫時結(jié)扎犬的冠狀動脈時間>90 min，可導致缺血區(qū)毛細血管床缺血性解剖改變。表現(xiàn)為內(nèi)皮腫脹、壞死、血管壁失去完整性，液體和紅細胞滲出到血管外，導致微血管受壓。心肌細胞的損傷壞死、腫脹，增加對微血管的壓迫，這些都會加重MVO，嚴重者甚至發(fā)展為心肌內(nèi)出血[5]。

2.2 再灌注損傷

再灌注治療的目的是恢復(fù)缺血的不良影響。當缺血時間>3 h，再灌注可導致微血管損傷，加重、惡化缺血性損傷[6]。再灌注時，冠狀動脈微循環(huán)中存在大量的中性粒細胞和血小板，滲出、聚集到缺血區(qū)，形成微凝塊；激活的中性粒細胞、血小板產(chǎn)生強烈的縮血管因子和炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基和蛋白酶等，損傷內(nèi)皮和心肌細胞，導致MVO和心肌內(nèi)出血。中性粒細胞是缺血后再灌注時體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要來源之一，中性粒細胞計數(shù)與直接PCI后微血管損傷程度相關(guān)[4]。

2.3 遠端血管栓塞

遠端血管栓塞與梗死相關(guān)血管在PCI中由于球囊擴張或支架植入時血栓和粥樣斑塊破裂產(chǎn)生的碎屑、微粒物質(zhì)隨血流流向下游有關(guān)，被認為是NR的主要原因[3]。當栓子微球阻塞>50%冠狀動脈毛細血管床時，心肌灌注將開始下降[4]。盡管PCI中少量的栓子不影響心肌灌注，但會刺激、誘導產(chǎn)生和釋放炎性物質(zhì)和血管活性物質(zhì)，損害微循環(huán)，影響再灌注效果。因此，有學者認為，微血管栓塞栓子是具有生物學效應(yīng)的物質(zhì)，可加重再灌注損傷，而不僅僅是機械性的阻塞效果[7]。近期有關(guān)血栓抽吸臨床試驗令人失望的結(jié)果，也從另一個方面說明了上述推測。

2.4 梗死面積

梗死面積大小與NR的相關(guān)性已被證實。研究顯示，前降支近端罪犯病變(代表較大的梗死面積)有較高的NR發(fā)生率。同樣地，較長的癥狀發(fā)作至球囊時間(也代表較大的梗死面積)也與NR的發(fā)展有關(guān)[2]。

2.5 預(yù)先存在的微血管功能異常

預(yù)先存在的微血管功能異常包括結(jié)構(gòu)性或功能性或兩者均存在，將降低冠狀動脈血流儲備，增加受影響心肌對PCI介導的損傷的易感性。預(yù)先存在的微血管功能異?？赡芘c高齡、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、高血壓和慢性炎癥性疾病等有關(guān)[4]。

2.6 個體易感性

個體易感性可以是先天遺傳性或后天獲得性的。遺傳因子可調(diào)節(jié)腎上腺素介導的血管擴張?；蚨鄳B(tài)性和性別特異性的等位基因最近已被證實與微血管功能異常相關(guān)。個體易感性還受缺血預(yù)適應(yīng)影響，心肌梗死前心絞痛可能有助于預(yù)防PCI后MVO。

3 危險因素與預(yù)測因子

大量研究探討了NR的臨床預(yù)測因子。Danesh Sani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，入院時高的白細胞計數(shù)、平均血小板體積、血糖、血清肌酐水平和低的高密度脂蛋白水平是NR的獨立預(yù)測因素，強調(diào)對于此類患者術(shù)前、術(shù)中應(yīng)更加注意防范。

美國一項至今規(guī)模最大，包含291 380例患者的注冊研究資料顯示，年齡≥65歲、AMI、缺血性胸痛發(fā)作至入院持續(xù)時間≥12 h、心源性休克等臨床特征與NR獨立相關(guān)；而長血管病變、復(fù)雜病變(C型病變)、分叉病變、術(shù)前TIMI血流分級低等冠狀動脈影像特征與NR獨立相關(guān)[2]。

入院時血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比綜合了血凝狀態(tài)、血栓形成因素和炎癥環(huán)境因素，在NR的預(yù)測中有很高的價值，為NR的獨立預(yù)測因素[9]。

此外，血漿利鈉肽、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體水平升高，也被認為是NR的獨立預(yù)測因素[10]，還有研究者認為血管生成素樣蛋白-4也與NR密切相關(guān)[11]。

4 診斷方法

4.1 心電圖

心電圖是最為簡單和便捷的評估方法。術(shù)后ST段回落(ST segment resolution，STR)往往被認為是有效灌注的主要標志之一，而持續(xù)性的ST段抬高則被認為是心肌灌注不佳的標志。Schroder等認為PCI后總STR<70%即是NR的信號；但同樣也有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌染色分級(myocardial blush grade，MBG)2～3級血流或TIMI 3級血流的患者中約有1/3術(shù)后心電圖并無STR，而在造影證實NR患者中也有部分存在術(shù)后STR現(xiàn)象顯著。

4.2 冠狀動脈造影

冠狀動脈造影是導管室中診斷NR的最直接方法。臨床上常用的評估方法有TIMI血流分級、TIMI心肌灌注分級、MBG、TIMI幀數(shù)計數(shù)、校正的TIMI幀數(shù)等。TIMI血流分級和TIMI幀數(shù)計數(shù)/校正的TIMI幀數(shù)用于評估心外膜冠狀動脈血流，而TIMI心肌灌注分級和MBG則用于評估微血管血流。在NR的造影診斷中，常聯(lián)合應(yīng)用TIMI血流分級和MBG進行評估，成功的再灌注時應(yīng)達到TIMI血流3級和MBG≥2級。TIMI評分<3級(無論MBG分級如何)或是TIMI血流3級但MBG評分<2級，均認為存在NR的可能。約有30%的MBG評分在0～1級的NR在TIMI評分中可以達到3級。

4.3 心肌聲學造影

心肌聲學造影是應(yīng)用含有微氣泡(<5 m)的顯影劑來檢測心肌灌注水平，將含微氣泡的聲學造影劑注入血管內(nèi)，當造影劑通過心肌微循環(huán)時產(chǎn)生超聲回聲增強效應(yīng)，借此可應(yīng)用超聲檢查來顯示無灌注或低灌注區(qū)。

4.4 心臟磁共振

心臟磁共振有較好的空間和時間分辨率，是目前在診斷NR敏感性和特異性最高的檢查手段，包括首過灌注顯像和延遲增強顯像兩種技術(shù)[12]。釓對比劑(Gd-DPTA)可以自由通過血管壁，彌散至組織間隙，但不能通過結(jié)構(gòu)和功能正常的細胞壁進入細胞內(nèi)，正常組織可以在1～2 min內(nèi)迅速將其清除，而梗死心肌組織則較為緩慢，通常需要30 min。NR時微血管嚴重受損、阻塞，釓對比劑在組織間隙滯留時間延長，清除緩慢，首過灌注顯像中，梗死區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)2 min以上的低信號區(qū)；延遲增強顯影中，梗死心肌組織表現(xiàn)為高信號，而NR表現(xiàn)為高信號區(qū)中出現(xiàn)低信號區(qū)。

4.5 冠狀動脈內(nèi)多普勒和壓力測量

應(yīng)用冠狀動脈內(nèi)多普勒導絲直接測量冠狀動脈血流速度是評估微血管功能的金標準。NR的冠狀動脈內(nèi)血流存在收縮期前向血流減弱、收縮期逆向血流和舒張期血流速度快速下降這一特征，因而，可以通過冠狀動脈內(nèi)多普勒導絲監(jiān)測血流速度來評估和識別。近年來，應(yīng)用雙腔導管或壓力導絲進行冠狀動脈壓力階差測定以及微循環(huán)阻力指數(shù)測算也用來評價心肌微循環(huán)功能、識別NR，是反映冠狀動脈微血管阻力的新指標，其優(yōu)點是不受血流動力學改變的影響，也較少受到心外膜血管病變的影響。

4.6 單光子發(fā)射計算機斷層顯像

單光子發(fā)射計算機斷層是一種無創(chuàng)的檢查方法，可顯示心肌組織生理、病理和生化功能與代謝過程，也用于評價NR，其敏感性和特異性都較高。再灌注治療前梗死區(qū)表現(xiàn)為放射性缺損，成功再灌注治療后此放射性缺損即消失。如放射性缺損持續(xù)存在則表示發(fā)生了MVO，即NR。

4.7 血管內(nèi)超聲

血管內(nèi)超聲可以全面判斷心外膜冠狀動脈血管的完整性，還可清晰顯示血管內(nèi)斑塊病變的形態(tài)、結(jié)構(gòu)，斑塊特征可用于預(yù)測和評價NR的風險。

5 NR的防治策略

NR是多因素相互作用共同造成的復(fù)雜病理生理過程，理想的防治策略應(yīng)針對于其主要病理生理機制。在人類，NR的主要機制是遠端血管栓塞，因此，減少或消除血栓是預(yù)防、減少NR發(fā)生的重要策略。而在一些患者，缺血和再灌注損傷起著毀滅性作用，要避免這些與缺血相關(guān)的損傷，患者應(yīng)盡早進行血運重建(溶栓、PCI)，術(shù)前給予足量的抗凝、抗血小板，他汀類等藥物，以減少血栓形成，抑制炎癥反應(yīng)介導的微血管損傷。

5.1 遠端血管栓塞防治策略

5.1.1 血栓抽吸

早期的REMEDIA、TAPAS、PIHRATE、INFUSE-AMI等系列臨床研究顯示，血栓抽吸可改善MBG和STR，改善射血分數(shù)，降低死亡率；但近期TASTE、TOTAL等更大規(guī)模的臨床隨機注冊研究顯示血栓抽吸對復(fù)發(fā)心肌梗死、心力衰竭、支架內(nèi)血栓或死亡率等主要終點并無統(tǒng)計學差異。薈萃分析也未能顯示常規(guī)的血栓抽吸的有益作用[13]。機械血栓去除術(shù)可能對某些高血栓負荷個體有益，但常規(guī)應(yīng)用機械血栓去除裝置對于主要心血管事件和死亡率并無益處[14]。

5.1.2 血栓保護裝置

遠端保護裝置(PercuSurge GuardWire)已證實在PCI處理大隱靜脈橋血管中具有臨床意義，可改善冠狀動脈造影結(jié)果及臨床預(yù)后，但是并未在處理自身冠狀動脈發(fā)生的AMI中獲益。近端保護系統(tǒng)(Velocimed)可以捕捉各種組成成分和大小的栓子，但是因為裝置自身的局限性，在小管徑的血管、血管口端與靶病變鄰近者很難實施，其臨床獲益并不明顯[15]。

5.1.3 新型冠狀動脈支架

新型冠狀動脈支架(MGuard支架)是專門為預(yù)防PCI斑塊、血栓脫落造成遠端血管栓塞而設(shè)計，由鈷鉻裸金屬支架網(wǎng)梁外覆以聚乙烯微網(wǎng)組成，用于血栓負荷較重的AMI患者，有助于恢復(fù)心肌灌注和減少NR的發(fā)生；但是由于其固有的缺點，包括再狹窄率高、難以輸送到病變部位、不適合用于分叉血管等，已退出臨床應(yīng)用[16]。

5.1.4 直接支架術(shù)/延遲支架植入術(shù)

冠狀動脈支架植入前的球囊擴張可導致動脈粥樣斑塊破裂、移位、血栓脫落，引起遠端血管栓塞，從而誘發(fā)NR。直接支架植入推測可有助減少NR的發(fā)生率，PIHRATE研究提示，血栓抽吸后直接支架術(shù)可提高術(shù)后即刻MBG分級和STR，達到更好的心肌灌注。歐洲注冊研究也提示直接支架術(shù)可提高TIMI血流分級，降低發(fā)生NR的危險，改善微血管灌注；但如果無球囊預(yù)擴張，直接支架植入有時是困難的，而且其結(jié)果也存在爭議[17]。延遲支架植入術(shù)在選擇性的高?；颊呖蓽p少NR的發(fā)生率[18]，同樣也存在爭議[19]。

5.1.5 新型抗血小板和抗凝藥物

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑是一類新型強有力的抗血小板藥物，常用的藥物有阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班，國內(nèi)常用制劑為替羅非班。相對于靜脈應(yīng)用，冠狀動脈內(nèi)注射效果更好，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用聯(lián)合血栓抽吸可顯著減少梗死面積；但更大規(guī)模的多中心研究和匯總分析顯示，對于死亡、再梗死、心力衰竭等聯(lián)合終點并無顯著不同[20]。目前，在有效的雙聯(lián)抗血小板及抗凝治療情況下，指南已不推薦常規(guī)應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，只是高?；颊呋蛟煊疤崾狙ㄘ摵芍亍⑽唇o予適當負荷量血小板二磷酸腺苷(ADP)-P2Y12受體抑制劑的患者可考慮使用(Ⅱa，B)[1]。直接凝血酶抑制劑比伐盧定通過直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用，作用可逆而短暫。BRIGHT研究結(jié)果提示，急診PCI中，與肝素加用或不加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑相比，比伐盧定不增加支架內(nèi)血栓發(fā)生率，但可降低出血發(fā)生率[21]。

5.2 再灌注損傷的防治策略

5.2.1 腺苷

腺苷可激活線粒體ATP敏感性鉀通道，抑制中性粒細胞聚集黏附，減少氧自由基形成，具有潛在抗炎、擴血管和心肌保護作用，可能與其抑制中性粒細胞介導的MVO有關(guān)。REOPEN-AMI研究提示，血栓抽吸后經(jīng)抽吸導管冠狀動脈內(nèi)給予高劑量腺苷，可改善STR和減少梗死面積；但也有研究顯示，腺苷對于改善心肌灌注、減少心血管事件并無明顯獲益[22]。

5.2.2 鈣離子拮抗劑

5.2.3 硝普鈉

硝普鈉可直接生成NO，具有強烈的擴張血管作用，一直以來應(yīng)用于NR的預(yù)防和治療；但也有隨機的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉用于預(yù)防NR，并無臨床獲益[23]。

5.2.4 尼可地爾

尼可地爾是一種新型的ATP敏感性鉀通道開放劑，兼有硝酸酯類作用，可擴張冠狀動脈阻力血管和微血管；還具有抗炎、抑制氧自由基形成、改善內(nèi)皮功能等，可改善微血管功能，減少再灌注損傷，也用于NR的預(yù)防和治療；但隨機研究顯示，尼可地爾雖然可改善冠狀動脈TIMI血流分級，但并不能改善臨床結(jié)果[24]。

5.2.5 環(huán)孢菌素A

環(huán)孢菌素A是一種線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔抑制劑。在生理情況下，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道處于關(guān)閉狀態(tài)，缺血再灌注過程中，各種誘發(fā)因素的作用可使其開放，導致膜內(nèi)促凋亡物質(zhì)釋放，啟動細胞凋亡。而抑制其開放可起到心肌保護作用。動物心肌缺血再灌注模型也顯示，環(huán)孢菌素A對于MVO和微循環(huán)也有明顯的作用效果[25]，但還需臨床試驗進一步證實。

5.2.6 中醫(yī)中藥

研究顯示，很多中藥制劑如麝香保心丸、通心絡(luò)膠囊、丹參多酚酸鹽等具有改善冠狀動脈微循環(huán)、防治NR的效果[26]。

5.2.7 其他藥物

硝酸甘油由于需要經(jīng)血管內(nèi)皮代謝才能形成NO，主要擴張內(nèi)徑>300 μm的心外膜血管，而微血管、阻力動脈不能代謝硝酸甘油生成NO，因此，理論上硝酸甘油對MVO所致的NR是無效的；但可以鑒別心外膜血管痙攣所致的假性NR。腎上腺素可以激活α-1受體及β-2受體，分別導致血管收縮及血管舒張作用。冠狀動脈內(nèi)皮細胞富含β-2受體，因此，在部分難治性NR患者，冠狀動脈內(nèi)使用腎上腺素可改善TIMI血流[27]。罌粟堿是一種阿片樣物質(zhì)的衍生物，具有抑制磷酸二酯酶，快速松弛平滑肌的特性，能夠強有效地擴張微血管，在部分NR患者，可改善TIMI血流。補體抑制劑在心肌缺血再灌注損傷過程中扮演重要的角色。APEX-AMI研究顯示，C5補體抑制劑(pexelizumab)可減少梗死面積和提高左室射血分數(shù)。鈉-氫交換泵抑制劑(Cariporide)可減少細胞內(nèi)鈣超載所致的再灌注損傷，然而臨床試驗并未得出類似結(jié)論。氧自由基清除劑可降低氧自由基介導的心肌氧化應(yīng)激損傷，但目前尚無大樣本多中心的研究結(jié)果。

5.3 缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)

當遭受到非致命的一次或多次短暫的缺血發(fā)作，心臟將會適應(yīng)，對隨后出現(xiàn)的更嚴重的缺血或梗死的耐受力更強，此稱為缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic pre-conditioning)。缺血后適應(yīng)(ischemic post-conditioning)是另一個類似的概念，在冠狀動脈再灌注開始時，通過人為進行短暫、重復(fù)的血管開通與再阻斷，造成的間斷缺血，隨后恢復(fù)血流，可更大程度地挽救存活心肌。遠程缺血后適應(yīng)則是冠狀動脈再灌注開始時，在肢體進行短暫、周期的缺血和灌注，借以激發(fā)心肌保護作用。研究顯示，心肌缺血預(yù)適應(yīng)和心肌缺血后適應(yīng)是強有力的心肌保護措施，可以很大程度上改善急性缺血及再灌注對心肌造成的損傷，其發(fā)揮保護作用可能通過線粒體等起作用，可能與內(nèi)皮功能改善有關(guān)[28-29]。

6 結(jié)語

NR在急診PCI中并非少見，隨著PCI的廣泛開展，其發(fā)病率將越來越高。其病理生理機制復(fù)雜，多種因素參與其中，是多種病理生理機制相互作用所造成的綜合性后果。其中缺血時間和缺血面積是最重要的危險因子，遠端血管栓塞和再灌注損傷是其主要病理生理機制，是PCI后死亡和不良事件的獨立預(yù)測因子。冠狀動脈造影是最直接的診斷手段，心臟磁共振則是目前最敏感和特異性最高的診斷技術(shù)。預(yù)防遠勝于治療，盡早進行血運重建，術(shù)前給予充分、有效的抗血小板藥物、他汀類藥物強化治療，及早識別高?；颊?，積極采取相應(yīng)針對性的預(yù)防措施，有助于減少NR的發(fā)生。單一藥物或者單一措施效果有限，需聯(lián)合采用多種綜合的防治策略進行預(yù)防與治療，如血栓抽吸、遠端保護裝置，或聯(lián)合抗血栓藥物和心臟保護藥物，以及缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)，盡可能減少血栓、再灌注損傷等的不良影響。