胱抑素C與心力衰竭關(guān)系的研究進展

劉滔 綜述 徐俊波, 吳鏡 汪漢 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563003；2.成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610031)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段,其發(fā)病率高、病死率高[1]，嚴(yán)重威脅人類健康。及早發(fā)現(xiàn)心力衰竭并進行有效的治療，降低其發(fā)病率和病死率就顯得尤為重要。因此，迫切需要找到更有意義的心力衰竭指標(biāo)，以便在臨床上更好地判斷病情及評價治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，可能是心力衰竭的獨立預(yù)測因子,現(xiàn)對胱抑素C與心力衰竭關(guān)系的研究進展做一綜述。

1 胱抑素C的生物學(xué)特性

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，人體內(nèi)幾乎所有有核細(xì)胞均可表達，且分泌量較恒定，無組織特異性[2-3]。胱抑素C由122個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為1.3×104，能自由透過腎小球濾過膜[4]。胱抑素 C 的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性；此外，胱抑素C通過影響中性粒細(xì)胞的遷移參與炎癥反應(yīng)過程[5-6]。胱抑素C通過腎臟清除，在近曲小管完全被重吸收，重吸收后就完全分解代謝，不返回血液中，尿中僅微量排出[7]。

血清胱抑素C濃度與腎臟損害程度密切相關(guān)，是評價腎小球濾過功能靈敏且特異的指標(biāo)，被認(rèn)為是評價早期腎功能損害的一項敏感指標(biāo)[8-9]。近年來，越來越多的研究證實胱抑素C與高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病密切相關(guān)。如有研究[10]通過檢測高血壓患者和健康人血清胱抑素C水平,發(fā)現(xiàn)高血壓各級別組的血清胱抑素C水平比健康組明顯升高,并且胱抑素C水平與高血壓級別呈正相關(guān),即胱抑素C水平隨高血壓級別的升高而升高。國外一項胱抑素C與冠心病相關(guān)性的病例對照研究[11]發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平與第一次缺血性心血管事件顯著相關(guān),提示胱抑素C可能參與了動脈粥樣硬化過程,在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2 胱抑素C與心力衰竭的關(guān)系

2.1 病因及發(fā)病機制

學(xué)者們認(rèn)為血清胱抑素C可能是通過以下3種機制參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展：(1)心室重構(gòu)：現(xiàn)已明確心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機制，而血清胱抑素C可能參與了心力衰竭患者心室重構(gòu)的過程[12]。研究表明，心室重構(gòu)的病理機制不僅包括心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化，還包括細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[13]。心肌膠原合成與降解的失衡是心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑的主要原因。胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性，可以抑制彈性纖維的損傷，促進膠原纖維的降解，從而影響心室的重構(gòu)[12]。(2)氧化應(yīng)激：有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C水平與谷胱甘肽等氧化應(yīng)激物水平呈正相關(guān)，推測血清胱抑素C可能參與了氧化應(yīng)激的發(fā)生，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，從而促進心力衰竭的發(fā)生[14]。(3)炎癥反應(yīng)機制：有研究表明血清胱抑素C水平與人體內(nèi)超敏C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等炎癥因子水平呈正相關(guān)[15]；此外，胱抑素C還能抑制中性粒細(xì)胞的遷移[5-6]，推測其可能通過參與炎癥反應(yīng)促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展；但胱抑素 C 在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的確切作用機制目前仍不十分清楚，有待進一步深入研究。

2.2 診斷及嚴(yán)重程度的判斷

心力衰竭的診斷主要根據(jù)呼吸困難、頸靜脈怒張、肝腫大、低垂部位水腫、聽診聞及舒張期奔馬律等臨床表現(xiàn)，以及超聲心動圖、心電圖、腦鈉肽(BNP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、有創(chuàng)血流動力學(xué)等輔助檢查[1]。心力衰竭的癥狀和體征特異性較差，超聲心動圖、X射線和有創(chuàng)血流動力學(xué)等輔助檢查也有一定的局限性，且受客觀條件制約。BNP和NT-proBNP是目前公認(rèn)的診斷心力衰竭、判斷心力衰竭嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，但由于BNP和NT-proBNP受較多因素影響，且一些患者的BNP和NT-proBNP水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度并不成正比[16-17]，因此用BNP和NT-proBNP來早期診斷心力衰竭存在局限性。

為了早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭和提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確率，需尋找特異性更好、靈敏度更高的心力衰竭標(biāo)志物。研究顯示，不同病因所致心力衰竭患者的血清胱抑素 C 水平無顯著差異，且血清胱抑素C與 NT-proBNP 呈正相關(guān)[18]。Matana等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平可用于心力衰竭的診斷和危險分層。國外一項納入4 384 例年齡≥65歲且既往無心力衰竭患者的研究[20]，通過測定血清胱抑素 C 水平，研究血清胱抑素 C 水平與心力衰竭之間的關(guān)系。該研究持續(xù)隨訪了8～9年，結(jié)果顯示，有17%的患者發(fā)生心力衰竭。通過校正人口統(tǒng)計學(xué)因素和心血管病危險因素后，在Cox比例風(fēng)險回歸模型中，胱抑素C的序列五分位與心力衰竭風(fēng)險增加具有相關(guān)性。胱抑素C可能是心力衰竭的一種新診斷指標(biāo)，特別是對于嚴(yán)重的心力衰竭，并可作為 NT-proBNP 的重要補充。聯(lián)合胱抑素C的多指標(biāo)檢測有可能提高心力衰竭診斷率，也為將來進一步研究指出了一個方向。

研究還發(fā)現(xiàn)，隨著心功能分級的增加，患者血清胱抑素C水平也隨之增加，表明胱抑素 C水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示可以將胱抑素C用來評估心力衰竭嚴(yán)重程度。王超權(quán)等[21]測定了87 例慢性心力衰竭患者的血清胱抑素C濃度，并記錄住院期間和出院3個月內(nèi)的主要心血管事件、死亡率和再入院率。研究結(jié)果顯示，高水平胱抑素C組的心血管事件發(fā)生率、3個月死亡率和再入院率，都明顯高于正常血清胱抑素C組。國外一項研究[22]納入慢性心力衰竭患者80 例、健康體檢者(對照組)60 例，對慢性心力衰竭組進行NYHA心功能分級，測定兩組的血清胱抑素C水平；結(jié)果顯示，慢性心力衰竭組患者的血清胱抑素C水平明顯高于對照組，且血清胱抑素C水平隨著NYHA 心功能分級的升高而逐漸升高，由此可見，血清胱抑素C水平對評估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度有重要意義。

2.3 預(yù)后

研究者們近年來廣泛研究胱抑素C是否可用來評估心力衰竭患者的預(yù)后，一項持續(xù)隨訪6.5年，納入了279 例心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C是心力衰竭死亡的較強預(yù)測因子[23]。隨后一項納入4 650例受試者的研究提出胱抑素C是預(yù)測心力衰竭發(fā)病率和死亡率的一個較好的風(fēng)險指標(biāo)[24]。另一項對老年心力衰竭患者隨訪了6年的前瞻性研究[25]發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C>1.30 mg/L 是預(yù)測老年心力衰竭患者1年內(nèi)發(fā)生急性左心衰竭或死亡的重要指標(biāo)之一，且血清胱抑素C的水平每增加0.35 mg/L，心力衰竭患者的死亡率就增加31%，該研究說明血清胱抑素C水平是一個獨立的心力衰竭死亡預(yù)測因子，可作為評估心力衰竭患者預(yù)后的一種新的指標(biāo)。

有研究認(rèn)為胱抑素C是評估心力衰竭預(yù)后的良好標(biāo)志物[26]。在一項持續(xù)隨訪12個月，納入526例急性心力衰竭患者，研究終點為全因死亡率的前瞻性、多中心觀察研究[27]中，對胱抑素C和NT-proBNP進行連續(xù)檢測，對NT-proBNP濃度>900 pg/mL，血清肌酐<1.3 mg/dL(<115 μmol/L)的患者進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：在腎功能正?；蜉p微受損的急性心力衰竭患者中，胱抑素C在評估心力衰竭預(yù)后方面可能優(yōu)于NT-proBNP；并且，該研究認(rèn)為胱抑素C可能是評估腎功能正?；蜉p微受損的急性心力衰竭患者預(yù)后的首選生物標(biāo)志物，而另一項研究[28]顯示，聯(lián)合檢測胱抑素C和NT-proBNP能更好地對心力衰竭患者進行嚴(yán)重程度危險分層及預(yù)測不良心血管事件，聯(lián)合檢測胱抑素C和NT-proBNP是預(yù)測急性心力衰竭患者預(yù)后的一個強有力的方法。

3 小結(jié)與展望

胱抑素C不僅是評價腎功能的良好指標(biāo)，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與心力衰竭有著密切關(guān)系。隨著胱抑素C與心力衰竭關(guān)系研究的進一步深入，將為心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制、診斷、治療以及預(yù)后評價提供新的思路和新的前景。然而，胱抑素C與心力衰竭的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，兩者之間的確切關(guān)系有待進一步研究。