射血分數(shù)保留的心力衰竭的研究進展

任小田 綜述 孫磊 審校

(1.揚州大學醫(yī)學院，江蘇揚州225001；2.揚州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚州225200)

射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)是一個重大的全球公共健康問題，其發(fā)生率為1.1%～5.5%，占心力衰竭人數(shù)的40%～71%，它不但影響了患者的生活質(zhì)量，同時對社會的醫(yī)療支出產(chǎn)生了壓力?；谄浒l(fā)病率的持續(xù)增長，HFpEF在不久將來會成為心力衰竭最常見的表現(xiàn)形式。雖然最近10年HFpEF的治療有了發(fā)展，但HFpEF患者的預后卻并沒有得到明顯改善。近10年關于HFpEF的大型隨機藥物試驗都失敗了，其原因包括不準確的診斷標準、有效治療手段的缺乏及心力衰竭晚期的不可逆性。

1 病理生理和診斷

1.1 病理生理

目前認為是心肌細胞(如肌聯(lián)蛋白的改變和細胞骨架異常)、細胞外基質(zhì)(如炎癥和纖維化增加)及神經(jīng)激素和內(nèi)皮細胞激活導致心室松弛障礙。HFpEF與許多合并癥有關，特別是高血壓，其發(fā)生率為80%～90%，在HFpEF的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。慢性高血壓同樣可以導致上述心肌結構和功能的變化，有假設提出，慢性高血壓所致的病理變化是進入HFpEF的前兆。

1.2 診斷

超聲心動圖檢查是目前臨床上評估HFpEF患者舒張功能的一種主要手段。根據(jù)2016年歐洲心臟病學會[1]的建議，HFpEF心臟超聲心動圖檢查需符合以下表現(xiàn)：左房容積指數(shù)>34 mL/m2；左心室舒張末期壓力> 16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細血管楔壓(PCWP)> 15 mm Hg；E/e’≥13；左心室舒緩時間常數(shù)>48 ms,左室質(zhì)量>115 g/m2(男性)或> 95 g/m2(女性)。事實上，超聲心動圖評估舒張功能障礙也存在一定的局限性。一方面，它是否能較準確地評估舒張功能主要依靠可靠的左心室松弛時間常數(shù)和舒張末期壓力的評估[2]。它們受多種混雜因素的影響[3]，如二尖瓣流入模式，特別是E波速，在冠狀動脈疾病、年齡因素及瓣環(huán)鈣化等情況下準確性可能會降低，心律失常也會使得這種評估更加偏離實際。其他有助于診斷舒張功能障礙的參數(shù)，如左房增大和三尖瓣流速增快，同樣可能受各種合并癥的影響。另一方面，超聲心動圖測定舒張功能障礙主要是通過組織多普勒成像，特別是E/e’，但是部分HFpEF患者仍然可以是正常的，相反高血壓心臟病患者也可以是異常的，因此并不可靠，此外，舒張功能障礙不可能總是在休息時發(fā)生，雖然已經(jīng)提出運動時多普勒舒張參數(shù)的評估，但這在臨床上尚未得到廣泛應用[4]。Mordi等[5]發(fā)現(xiàn)心臟磁共振成像顯示的細胞外體積(ECV)和超聲心動圖記錄的應變性(GLS)是描述高血壓和HFpEF患者的不同病理生理階段特異性的有力指標。HFpEF患者GLS明顯低于高血壓患者(P=0.004)和對照組患者(P<0.001)；HFpEF患者和高血壓患者比對照受試者(P<0.001和P=0.04)ECV顯著增高，在HFpEF患者與高血壓患者(P=0.04)之間亦是如此。他們建議使用ECV對HFpEF和高血壓患者進行區(qū)分的最佳臨界值為31.2%，其靈敏度為100%，特異性為75%。GLS的最佳臨界值為-17.8%，其靈敏度為83.3%，特異性為62.5%；更重要的是，如果將峰值氧耗量和分鐘通氣量/二氧化碳輸出量斜率作為HFpEF功能受限及預后的標志物，GLS和ECV的測量結果會與心肺功能運動試驗一致，也就意味著，GLS降低代表的亞臨床功能障礙和ECV增加所預示的結構改變是臨床心力衰竭發(fā)展的前兆，同時，這也彌補了超聲心動圖對診斷運動狀態(tài)下的舒張功能障礙的缺陷，但該研究尚是一項數(shù)量相對較少的單中心研究，標準化的心臟磁共振成像處理方法及參考值的確定等仍需進一步驗證。雖然，超聲心動圖仍是心力衰竭患者診斷和治療的主要依據(jù)，但如何利用超聲心動圖和心臟磁共振成像的互補性提高對HFpEF的認識值得進一步關注。

2 HFpEF的治療

當前HFpEF的管理目標是緩解癥狀和合并癥的治療。利尿劑能減輕心臟前后負荷，降低充盈壓，緩解心力衰竭癥狀，植入肺動脈壓力監(jiān)測儀能更好地提供指導信息，CHAMPION試驗[6]顯示對住院心力衰竭患者和NYHAⅢ級的患者植入肺動脈壓力監(jiān)測儀能有效降低左室充盈壓，總住院率顯著降低[6]。6個月隨訪期中，無線、植入式血流動力學監(jiān)測系統(tǒng)(CardioMEMS)指導下的治療組的心力衰竭住院率相比對照組降低了28%(P<0.000 2)，并且隨著指導時間延長，住院率會進一步降低，當?shù)降?5個月時試驗組的心力衰竭住院率可以降低37%(P<0.000 1)。HFpEF患者中約80%出現(xiàn)肺動脈高壓，使得臨床癥狀惡化并增加死亡率[7]。肺動脈高壓的病理生理過程由三個階段組成，第一階段包括左心功能不全伴左室肥厚/纖維化，充盈壓升高，左心房擴張，肺靜脈壓升高和左室舒張功能不全。在這個階段，現(xiàn)有的治療方法包括嚴格的血壓及體液控制。第二階段涉及肺循環(huán)。更明確地說，升高的左房充盈壓向后傳導，使肺靜脈、毛細血管壓力增高，同時動脈重構以及肺動脈順應性喪失，這一階段目前尚無有效的治療方法。在第三階段，右心受到影響。增加的后負荷導致右心室和右心房重構、擴張和纖維化，三尖瓣反流，并最終降低收縮和舒張右心室功能。同樣也無確切的治療方法，因此，預防非常重要。目前對HFpEF患者的治療核心是抑制其腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，近期關于培哚普利(PEP-CHF)[8]、CHARM-Preserved[9]、I-PRESERVE[10]、醛固酮-DHF和TOPCAT的試驗均未成功。但Pfeffer等[11]的一項事后分析顯示螺內(nèi)酯治療有效的一面，但會存在區(qū)域差異。最近的一項薈萃分析研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可能會改善HFpEF患者的病情[12]。最近更新的心力衰竭治療指南[13]建議可以使用醛固酮受體拮抗劑(Ⅱb級)以降低HFpEF患者住院率，未來的試驗仍需要探索螺內(nèi)酯在HFpEF中的作用。其他旨在改善舒張功能障礙和臨床癥狀的藥物，如β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、單硝酸異山梨酯、洋地黃類、他汀類藥物以及磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非與安慰劑相比，在HFpEF患者的運動能力和臨床狀態(tài)未見明顯改善。

目前的研究認為HFpEF的主要發(fā)病機制是由冠心病、高血壓、心房顫動、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺疾病、貧血等合并癥所引起的全身炎癥狀態(tài)[14]。這些疾病通過引發(fā)冠狀動脈微血管內(nèi)皮炎癥，導致僵硬的心肌細胞和間質(zhì)纖維化，最終引發(fā)舒張期左心室硬度增加和心力衰竭的發(fā)展。因此，合并癥的治療顯得相當重要，冠心病在HFpEF中占50%～67%，Hwang等[15]研究表明冠心病是心力衰竭死亡率增加的獨立危險因素。相比沒有接受完全血運重建術的患者，接受重建術的患者其心室功能隨著時間推移維持得更好，且生存率更高。一般認為，血運重建術推薦于那些心力衰竭的癥狀與冠狀動脈缺血有關的患者。心房顫動在HFpEF中是非常常見的，合并心房顫動的HFpEF患者更容易發(fā)生右心擴大、心功能不全及三尖瓣關閉不全，相應地增加了死亡風險，這是獨立于其他因素的，但尚無證據(jù)表明在HFpEF患者中節(jié)律控制比心率控制更有優(yōu)勢，但如能成功地恢復和維持竇性心律對心室功能的改善是有好處的。優(yōu)化高血壓的控制也能改善心力衰竭的癥狀和預后[16]，肥胖的HFpEF患者較多表現(xiàn)出阻塞性睡眠呼吸暫停，導致左室肥厚和舒張功能障礙，并引發(fā)交感神經(jīng)活動、全身炎癥和動脈粥樣硬化[17]，目前持續(xù)氣道正壓通氣治療對此類患者有效。

在HFpEF的非藥物治療中，運動訓練有著至關重要的作用。多項小型隨機試驗一致表明，HFpEF運動訓練可提高運動能力和生活質(zhì)量，Pandey等[18]在一項針對51 451例參與者的研究中發(fā)現(xiàn)，體育活動、體重指數(shù)和心力衰竭之間存在顯著的聯(lián)系。

3 未來的HFpEF治療

3.1 硝酸鹽-亞硝酸鹽-NO途徑

在一項雙盲隨機對照試驗中[19]，對26例HFpEF患者進行了檢測，研究休息和運動時吸入90 mg亞硝酸鈉或安慰劑治療前后PCWP的變化。與安慰劑相比，亞硝酸鹽可顯著改善運動PCWP(P=0.022)。目前正在進行一項吸入亞硝酸鹽的前瞻性隨機試驗(INDIE-HFpEF，NCT02742129)[20]，旨在評估給藥4周后亞硝酸鹽對有氧運動能力的影響。

3.2 血管緊張素受體-中性溶酶

PARAMOUNT試驗[21]是一項二期雙盲隨機對照試驗，顯示與纈沙坦相比，LCZ-696(沙卡布曲纈沙坦)治療能明顯降低HFpEF患者的 N端前腦鈉肽水平，并且沒有發(fā)生嚴重不良事件。PARAGON-心力衰竭試驗[22]是一項隨機雙盲試驗，比較纈沙坦和LCZ-696(沙卡布曲纈沙坦)對慢性HFpEF患者的有效性和安全性，主要終點事件是心血管死亡和總心力衰竭住院率，通過該研究有助于了解腦啡肽酶抑制劑在HFpEF治療中的作用。

3.3 經(jīng)皮心包切除

HFpEF患者在運動過程中表現(xiàn)出較高的左心室充盈壓力，在動物模型回心血量增加時，心包可抑制左心室充盈，因此，有假設提出，心包切除可能會阻止HFpEF患者左心室充盈壓的不恰當增加?；谶@個觀點，Borlaug等[23]最近的一項研究表明，通過心包切除術減輕了正常動物和伴有舒張功能障礙的豬模型中左心室充盈壓的升高和容量負荷，將來有必要在人類中進行研究。

3.4 經(jīng)導管心內(nèi)分流裝置

從理論角度來看，醫(yī)源性房間隔缺損會降低左心房的充盈壓力，從而改善HFpEF患者的呼吸困難。REDUCE LAP-心力衰竭研究[24]的目的在于評估HFpEF患者經(jīng)導管心房間分流裝置的治療效果和安全性。目前第一階段的研究顯示，它能降低休息及運動時PCWP壓力，6個月時平均運動下的PCWP也低于基線。其第二階段，是隨機對照試驗，經(jīng)導管心房間分流裝置治療組比對照組能顯著降低運動時的PCWP，目前該試驗仍在進行中，進一步探討經(jīng)導管心房間分流裝置組的心血管死亡率或缺血性卒中等終點事件[25]。

4 展望

近10年的研究顯著地提高了對HFpEF病理生理的認識，但是具體機制仍未有研究進行詳細闡述。HFpEF的診斷仍具有挑戰(zhàn)性，需要有舒張功能障礙導致血流動力學紊亂的客觀證據(jù)，包括病史和體格檢查、影像學檢查以及某些侵入性檢查。目前，沒有任何治療方法被證實可以提高生存率，但基于有創(chuàng)壓力數(shù)據(jù)的干預措施，如運動訓練和利尿劑使用及對合并癥的治療，已經(jīng)顯示能夠改善有氧運動能力、生活質(zhì)量并降低心力衰竭住院率。目前中國HFpEF患者迅速增加，迫切需要詳細了解HFpEF的分子機制、病理生理以及有效的治療方法。