腎交感神經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)在心力衰竭治療中的應(yīng)用

張曼麗 綜述 吳強(qiáng),2 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽550004)

1 心力衰竭的現(xiàn)狀

心力衰竭是指心功能的異常導(dǎo)致心臟泵血功能的衰竭，導(dǎo)致泵血量低于滿足組織代謝所需的正常血量的一個(gè)病理生理狀態(tài)[1]。心力衰竭的癥狀包括呼吸困難、疲勞和運(yùn)動(dòng)耐量的受限，通常還包括相伴的體液潴留[2]。 在中國(guó)，心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)主要原因，占所有病因?qū)е碌乃劳鋈藬?shù)的40%[3]。根據(jù)近幾十年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著壽命延長(zhǎng)、診斷意識(shí)增強(qiáng)以及肥胖、糖尿病、高血壓和心房顫動(dòng)等心血管疾病的發(fā)病率增加，越來越多的人有罹患心力衰竭的危險(xiǎn)，以及隨著急性心肌梗死和心臟瓣膜病的存活率的提高，心力衰竭的發(fā)病率仍然在不斷的上升[4]。據(jù)估計(jì)，在40歲以上的人群中大約有20%的人會(huì)罹患心力衰竭[2]。心力衰竭目前尚不能根治，不僅增加患者的住院率和致死率，而且還大大的降低患者的生活質(zhì)量和臟器功能，已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，這也突出了治療心力衰竭的重要性[1]。

2 腎臟交感神經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

腎臟交感神經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)(RDN)一開始被人關(guān)注，是因其能有效降低頑固性高血壓患者的血壓，而且不會(huì)帶來長(zhǎng)期并發(fā)癥[5-6]。RDN是一種微創(chuàng)的治療手段，在過去的十年中，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于高血壓患者的治療，尤其是頑固性高血壓[7]。近年來，關(guān)于RDN的其他用途也被廣泛研究[8]。RDN可以阻斷腎交感神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，因而被認(rèn)為是治療心力衰竭的一種可行的方法[9-10]。一系列的研究已經(jīng)證明RDN能顯著改善心力衰竭動(dòng)物模型和患者的預(yù)后[11-12]。所有這些研究都表明RDN是一種可行的、安全的、有效的治療心力衰竭的方法。近年來的一些研究表明，RDN可能在心血管疾病如心力衰竭和心房顫動(dòng)的治療有很大的潛力，甚至超越了對(duì)血壓的影響[13]。

3 交感神經(jīng)活動(dòng)在心力衰竭進(jìn)展中的作用

全世界有超過1億人患有心力衰竭，這給全世界的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[14]，而以往的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性過度激活是導(dǎo)致慢性心力衰竭進(jìn)展的主要病理生理機(jī)制之一[2]。交感神經(jīng)過度活躍是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素，與心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后有直接關(guān)系[7]。心力衰竭時(shí)的交感神經(jīng)激活最初是一種血流動(dòng)力學(xué)適應(yīng)，以補(bǔ)償心排血量減少，并對(duì)心力衰竭患者提供肌力支持，增加心搏量和外周血管收縮以維持平均動(dòng)脈灌注壓[2]。這種適應(yīng)還包括由于傳出腎交感神經(jīng)活性的激活繼發(fā)導(dǎo)致的鈉和液體潴留、RAAS的激活，進(jìn)一步增加循環(huán)血量，從而增加心搏量[8]。雖然神經(jīng)內(nèi)分泌激活維持心排血量在最初是有益的，但這些系統(tǒng)的慢性激活會(huì)導(dǎo)致病理性心肌重構(gòu)和心力衰竭的惡化。長(zhǎng)期的交感神經(jīng)活性增加會(huì)導(dǎo)致心肌的β腎上腺素能受體功能下調(diào)甚至是脫敏，從而使心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性降低、心肌細(xì)胞損傷以及室性心律失常的傾向，進(jìn)而降低心室收縮力。慢性激活的RAAS導(dǎo)致血液中血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平持續(xù)升高，啟動(dòng)病理過程，包括心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，兩者都是病理性心室重構(gòu)的特征[15]。而這種交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活與慢性心力衰竭患者的預(yù)后和死亡率息息相關(guān)[16]。因此任何可以抑制交感神經(jīng)興奮的治療方法都有可能是治療心力衰竭的有效方法[3，14]。而交感神經(jīng)抑制藥物(如：β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)治療心力衰竭的有益效果與這一觀點(diǎn)一致[1]。近幾年由于射頻導(dǎo)管消融技術(shù)的成熟，RDN越來越多的應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療中，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)研究及臨床試驗(yàn)研究證據(jù)證實(shí)了RDN治療心力衰竭的有效性。

4 RDN治療心力衰竭的實(shí)驗(yàn)室研究

4.1 RDN可抑制RAAS改善心力衰竭

多個(gè)實(shí)驗(yàn)室在不同的動(dòng)物心力衰竭模型上都觀察到去腎神經(jīng)對(duì)心功能的有益作用[17]。Zheng等[14]通過應(yīng)用心肌梗死心力衰竭大鼠模型在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了RDN對(duì)心力衰竭可能的有益影響，通過對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠行左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎作為心力衰竭造模手段。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)研究表明：首先，在一段時(shí)間的慢性心力衰竭后，在經(jīng)過RDN處理的心力衰竭小鼠中，用同等劑量的異丙腎上腺素的刺激下，心臟的收縮功能較未經(jīng)過RDN處理的心力衰竭小鼠明顯提升，原因是由于腎失神經(jīng)支配可以通過增強(qiáng)心臟內(nèi)β受體的數(shù)量及功能，增強(qiáng)心臟的收縮力和心臟對(duì)異丙腎上腺素的刺激反應(yīng)。其次，研究還表明，心力衰竭大鼠與正常大鼠相比，腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平較高，而RDN后的心力衰竭小鼠的BNP水平降低到了正常范圍內(nèi)。BNP在心室伸展和壓力超負(fù)荷時(shí)會(huì)迅速的合成，BNP的水平增加表明心肌失代償，而降低水平則意味著心臟功能的改善。最后，在心力衰竭狀態(tài)的進(jìn)展中，持續(xù)性缺血和炎癥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的形成和膠原含量增加。RDN可減少小鼠心肌梗死區(qū)域的膠原沉積量，這也表明了RDN可能在抑制心臟重塑的過程中也發(fā)揮了重要作用，在心力衰竭進(jìn)程中對(duì)心肌起到了保護(hù)作用。這可能是由于RDN減少了交感神經(jīng)和RAAS的活動(dòng)，進(jìn)而阻止了心肌重構(gòu)[15]。同時(shí)，心力衰竭時(shí)繼發(fā)導(dǎo)致的腎功能受損和隨之而來的流體滯留也是晚期充血性心力衰竭的特點(diǎn)。RDN繼發(fā)性降低交感神經(jīng)對(duì)腎臟的脈管系統(tǒng)的激活，進(jìn)一步減少腎臟血管的收縮，保證了腎臟的血液供應(yīng)。RDN后會(huì)增加腎臟對(duì)鈉離子及水的排泄量，進(jìn)而減少血容量。緩解由于心力衰竭導(dǎo)致腎功能不全帶來的體液潴留(心腎綜合征)是慢性充血性心力衰竭的一般治療重點(diǎn)。

4.2 RDN可抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)

為探討RDN對(duì)缺血性心力衰竭模型心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響， Yamada等[16]通過實(shí)驗(yàn)提出RDN顯著抑制了心房重構(gòu)、心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、腎兒茶酚胺的升高、心房顫動(dòng)的發(fā)生。并提出可能的機(jī)制是由于缺血性心力衰竭可誘導(dǎo)心房結(jié)構(gòu)和電離子通道發(fā)生重構(gòu)，從而誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。RDN可以減弱梗死心肌中的交感神經(jīng)活動(dòng)以及減低腎組織中兒茶酚胺濃度，從而進(jìn)一步抑制RAAS。除此之外還可通過激活PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路來調(diào)控心房節(jié)律性，這可能會(huì)減少心肌梗死后心力衰竭的心房顫動(dòng)的發(fā)生率。

4.3 RDN可減少心肌細(xì)胞凋亡

Yao和Wang等[3,9]以小鼠作為研究對(duì)象，通過研究發(fā)現(xiàn)在腎去神經(jīng)術(shù)的大鼠血漿中血管緊張素Ⅱ和醛固酮的表達(dá)水平分別與慢性心力衰竭的假手術(shù)組大鼠相比明顯減少。此外，為了研究RDN對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響，還建立了異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠模型，并檢測(cè)了相關(guān)的凋亡相關(guān)因子的表達(dá)變化。結(jié)果表明，RDN在mRNA和蛋白水平上明顯抑制凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，這些檢查結(jié)果表明RDN可以有效降低心力衰竭后心肌細(xì)胞凋亡同時(shí)改善心力衰竭大鼠心肌重構(gòu)。由于去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ是心肌細(xì)胞凋亡的兩個(gè)重要因素，RDN可能通過抑制去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的釋放來達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。腎交感神經(jīng)激活導(dǎo)致增加去甲腎上腺素的釋放,進(jìn)一步通過血管緊張素Ⅱ的釋放,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，與此同時(shí)，還可以通過調(diào)節(jié)p53和哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB家族的表達(dá)發(fā)揮相同的作用。腎去交感神經(jīng)術(shù)可抑制腎交感神經(jīng)的激活,從而衰減p53、腫瘤壞死因子-α、NF-κB、caspase-2、caspase-3的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡。

5 RDN治療心力衰竭的臨床研究

相關(guān)的臨床研究結(jié)果表明，RDN可以改善心臟功能，這可能與抑制心腎纖維化的發(fā)生有關(guān)。這些研究都表明RDN是治療心力衰竭可行、安全、有效的方法。對(duì)于早晚期的心力衰竭均有治療效果，尤其是對(duì)于早期的心力衰竭。Geng等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)研究是多中心、前瞻性、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估RDN對(duì)心力衰竭患者的影響。在17例心功能為Ⅱ～Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))、左室射血分?jǐn)?shù)≤40%、心力衰竭至少進(jìn)行大于6個(gè)月的規(guī)范化治療、半年以上心力衰竭史的患者實(shí)施了RDN，并根據(jù)患者的心力衰竭持續(xù)時(shí)間將觀察者分為兩組，早期心力衰竭組(心力衰竭時(shí)間≤3年)、晚期心力衰竭組(心力衰竭時(shí)間>3年)。并且在行RND前對(duì)所有患者都進(jìn)行了一個(gè)全面的臨床評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括癥狀、辦公室血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖和計(jì)算機(jī)斷層動(dòng)脈造影。進(jìn)行定期隨訪這17例記錄RDN相關(guān)并發(fā)癥及過程的影響。實(shí)驗(yàn)表明，除了經(jīng)典的交感神經(jīng)過度刺激、炎癥在心力衰竭的進(jìn)展也起著關(guān)鍵的作用。高水平的炎癥標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子成為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這也與心臟事件有關(guān)。實(shí)驗(yàn)觀察到在后續(xù)12個(gè)月的隨訪觀察中，研究的患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白的水平也有顯著的降低，以前的研究顯示RDN可以明顯在自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚進(jìn)展的延遲，這可能與降低炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)，通過對(duì)比早期與晚期心力衰竭患者的觀察指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，早期的心力衰竭患者在RDN后更有利于改善心功能，炎癥標(biāo)志物的減少也更加明顯。交感神經(jīng)過度激活和心肌纖維化是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，隨著心力衰竭的進(jìn)展，更多的左心室的心肌重構(gòu)使心臟的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭的惡化。RDN干擾交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活與心肌纖維化可以穩(wěn)定和/或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能[10-12]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察者的辦公室血壓在手術(shù)前不高，術(shù)后12個(gè)月后再次檢測(cè)觀察者的血壓，較手術(shù)前變化不大，且患者在RDN手術(shù)后也未發(fā)生過體位性低血壓等相關(guān)的不良事件，這也證實(shí)了RDN在顯著改善心力衰竭患者心功能的同時(shí)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和腎功能的影響不大[15]。RDN治療心力衰竭患者并且不會(huì)顯著降低血壓，這是一個(gè)重要的安全考慮，因?yàn)榇蠖鄶?shù)心力衰竭患者血壓正常[19]，這也證明了它的安全性。

6 展望

通過近年來的相關(guān)研究，可以了解到RDN對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病的治療，不僅僅只局限于頑固性高血壓，其在心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病中也能發(fā)揮作用[20]。而以往的研究也證實(shí)，RDN能安全有效地改善頑固性高血壓患者的血壓，并且無術(shù)后長(zhǎng)期并發(fā)癥[5-6]。腎交感神經(jīng)激活是心力衰竭和高血壓的共同病理生理通道，而腎臟交感神經(jīng)的激活在心力衰竭發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。腎交感神經(jīng)激活后，腎臟傳入神經(jīng)可誘導(dǎo)心臟、腎臟、中樞、骨骼肌和其他多器官交感神經(jīng)激活[21]，從而增加去甲腎上腺素釋放和RAAS激活，促進(jìn)心肌重構(gòu)的進(jìn)程。RDN療法不僅在治療頑固性高血壓有顯著的療效，同時(shí)也給其他心血管疾病的治療帶來了新的希望；但是使用RDN治療心力衰竭仍是一種新方法，目前只有少數(shù)住院患者接受該治療，同時(shí)接受長(zhǎng)期隨訪觀察的患者更少。大多數(shù)的研究都是基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究，該方法是否適用于心力衰竭患者，還需要更多的臨床試驗(yàn)支持，RDN是一種很有前途的心力衰竭治療的新技術(shù)，但更長(zhǎng)期的研究和臨床證據(jù)是必要的。