維生素D缺乏與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

葉娟 綜述 秦儉 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

維生素D缺乏已經(jīng)成為公共健康問題，由于公眾意識的缺乏，導(dǎo)致其無法早期識別和及時(shí)治療，從而引起營養(yǎng)性佝僂病、骨質(zhì)疏松、兒童生長遲緩及成年人骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏還與多種骨骼外慢性疾病相關(guān)，特別是心血管系統(tǒng)疾病，如心房顫動(dòng)、高血壓、冠心病、心力衰竭等[1]。心房顫動(dòng)是最常見的一種持續(xù)性心律失常，其發(fā)病率和死亡率極高且逐年增加。多種因素包括年齡、器質(zhì)性心臟病、肥胖、代謝綜合征等均會增加心房顫動(dòng)的發(fā)病，預(yù)測到2050年心房顫動(dòng)發(fā)病率至少增加一倍，會成為最流行的心血管系統(tǒng)疾病之一[2-3]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)為冠心病的重要外科治療手段；但是CABG術(shù)后患者易發(fā)生并發(fā)癥，尤以心房顫動(dòng)最為常見?，F(xiàn)就維生素D缺乏與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 維生素D與維生素D受體

1.1 維生素D的結(jié)構(gòu)

維生素D有兩種存在形式：維生素D2和維生素D3，其中維生素D3占90%～95%，二者都不具有生物活性。維生素D2主要來源于植物，維生素D3則主要是由7-脫氫膽固醇經(jīng)陽光或紫外線照射在皮膚合成的[2]，進(jìn)入人體后，在肝細(xì)胞線粒體中經(jīng)25-羥化酶作用生成25-OH-維生素D3，再經(jīng)過腎近側(cè)小管上皮細(xì)胞線粒體中的1a-羥化酶催化形成1，25-(OH)2D3，它是維生素D的活化形式，與細(xì)胞內(nèi)特異性維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮作用。

1.2 維生素D的功能

維生素D是唯一不由膽固醇合成的類固醇激素，其活化為1，25-(OH)2D3后，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與VDR結(jié)合，引起VDR構(gòu)象改變，識別并結(jié)合于靶基因的維生素D 響應(yīng)元件，通過調(diào)控靶基因的表達(dá)，發(fā)揮多種效應(yīng)，如維持礦物質(zhì)平衡、影響心肌細(xì)胞增殖、影響血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)胰島素和腎素生成[2]。此外維生素D還參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如乳腺癌、胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌等[4]。

1.3 VDR及基因多態(tài)性

1.3.1 VDR及基因多態(tài)性

VDR是位于細(xì)胞核內(nèi)的大分子親核蛋白，屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族，介導(dǎo)1，25-(OH)2D3發(fā)揮生物效應(yīng)，廣泛分布于多種組織細(xì)胞，比如心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等。編碼VDR的基因位于12q染色體(12q13q14)，全長約75 kb，含11個(gè)外顯子，有30多種基因多態(tài)性，最常見的有4種： FokI、BsmI、ApaI、TaqI，存在多個(gè)酶切位點(diǎn)[2，4]。

1.3.2 VDR的基因多態(tài)性與疾病

1.3.2.1 心血管疾?。航陙鞻DR基因多態(tài)性對心血管疾病的影響備受關(guān)注，但得出的結(jié)論不一致。一項(xiàng)薈萃分析[5]納入7項(xiàng)研究，共2 306例患者和4 151例對照者，提示FokI有2種多態(tài)性：T> C和A> G，結(jié)論認(rèn)為FokI T> C和A> G多態(tài)性均可能對冠心病起保護(hù)作用，而與ApaI和TaqI基因多態(tài)性無關(guān)。He等[6]納入215例冠心病患者和67例對照者，兩組均檢測到Tru9I、ApaI、TaqI、FokI的VDR基因多態(tài)性；但冠心病患者較正常對照組FokI-GG基因型頻率明顯降低(41.8% vs 28.4%，P=0.039)，其他VDR基因多態(tài)性組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pan等[7]對152例冠心病患者和212例健康人進(jìn)行VDR基因多態(tài)性研究，結(jié)果提示在FokI和BsmI多態(tài)性的基因型和等位基因頻率方面沒有顯著差異。

1.3.2.2 骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松是一種常見的骨骼系統(tǒng)疾病，年齡>50歲人群的總患病率為15.7%(男性為8.8%、女性為30.8%)，其發(fā)生與VDR基因多態(tài)性相關(guān)，有研究[8]發(fā)現(xiàn)具有ff基因型的女性L2-L4的總T分?jǐn)?shù)和總Z分?jǐn)?shù)較高。

1.3.2.3 2型糖尿病：VDR基因多態(tài)性與2型糖尿病密切相關(guān)，但結(jié)論不一致。Al-Daghri等[9]表明2型糖尿病與TaqI-AG和BsmI-CT相關(guān)，而Xia等[10]報(bào)道中國北方糖尿病組FokI等位基因C的頻率高于健康組，而ApaI、TaqI基因多態(tài)性并沒有差異。

1.3.2.4 免疫系統(tǒng)疾病：VDR基因多態(tài)性與自身免疫疾病相關(guān)，如自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其影響機(jī)制為維生素D抑制白介素(IL)-2、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的mRNA聚積及減少輔助性T細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白[11]。橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺炎，有研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者TaqI-TT檢出率較高[12]。Addison病患者中FokI-Bff和TaqI-Btt表達(dá)較高[13]，亞洲系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群高表達(dá)BsmI 的B等位基因[14]。

1.3.2.5 腫瘤：VDR基因多態(tài)性與多個(gè)系統(tǒng)腫瘤均相關(guān)，如BsmI、ApaI、FokI和Poly(A)與乳腺癌相關(guān)[15]，腺瘤性息肉是結(jié)直腸癌的癌前病變，F(xiàn)okI能降低人群患腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)[4]。此外，VDR的表達(dá)程度還與腫瘤細(xì)胞的分化程度正相關(guān)[11]。

2 維生素D缺乏

25-羥維生素D(25OHD)是一個(gè)穩(wěn)定的產(chǎn)物，更容易量化，因此往往通過測定循環(huán)中25OHD來評估維生素D的狀態(tài)。目前維生素D缺乏還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)學(xué)研究院認(rèn)為循環(huán)中25OHD水平在20～50 ng/mL已經(jīng)足夠，超過50 ng/mL有害，12～20 ng/mL為降低，低于12 ng/mL即為不足或缺乏[16]；但絕大多數(shù)研究則將維生素D缺乏定義為25OHD低于20 ng/mL，不足為21～29 ng/mL。維生素D缺乏非常普遍，在世界各地均有發(fā)生，主要集中在中國、中東、印度等國家，多見于嬰幼兒、孕婦、老年人，主要原因是生活方式及居住環(huán)境的改變，如戶外活動(dòng)的減少、陽光或紫外線照射的減少。在中國大多數(shù)地區(qū)，中老年人血清中的25OHD水平基本處于缺乏(25OHD <20 ng/mL)，其中北方缺乏率為80%～90%，南方為50%～80%[17]。

3 CABG術(shù)后心房顫動(dòng)

3.1 CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的定義

術(shù)后心房顫動(dòng)是指患者在行手術(shù)前沒有發(fā)生過持續(xù)性和陣發(fā)性心房顫動(dòng)，而在手術(shù)后新出現(xiàn)的心房顫動(dòng)，心電圖表現(xiàn)為經(jīng)典的心房顫動(dòng)波形持續(xù)時(shí)間超過1 min。而CABG術(shù)后心房顫動(dòng)是指CABG手術(shù)后出現(xiàn)的新發(fā)心房顫動(dòng)，是心臟手術(shù)最常見的一種術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率為13%～40%，其發(fā)生可能持續(xù)到術(shù)后7 d，尤以術(shù)后2 d內(nèi)發(fā)病率最高[18]。

3.2 CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)歸及影響

目前認(rèn)為術(shù)后心房顫動(dòng)是一種良性、短暫性、自限性的并發(fā)癥，一般在24～48 h會消失，大部分患者出院時(shí)已轉(zhuǎn)為竇性心律；但也有很多研究[18]認(rèn)為術(shù)后心房顫動(dòng)是手術(shù)后眾多不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素之一，特別是發(fā)生在CABG術(shù)后，可能引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，導(dǎo)致缺血性卒中、心力衰竭、感染、腎功能衰竭、呼吸衰竭、心臟驟停等風(fēng)險(xiǎn)增加，最終導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長4～5 d，額外增加費(fèi)用$10 000～$11 500[19]，住院時(shí)間中位數(shù)明顯延長，且在ICU停留時(shí)間也延長[20]。

4 維生素D缺乏與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)

4.1 維生素D缺乏與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的關(guān)系

較多研究顯示維生素D缺乏與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)。Gode等[21-23]分別對90例、128例和283例接受CABG的患者進(jìn)行研究，術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)組與未發(fā)生心房顫動(dòng)組血清25OHD水平依次為(9.0±5.0)ng/mL vs(15.0±8.4)ng/mL，P=0.007、(19.9±6.1)ng/mL vs(26±8.2)ng/mL，P<0.001和(15.6±7.4)ng/mL vs(19.2±8.6)ng/mL，P=0.004。上述結(jié)果顯示術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)組血清25OHD水平顯著低于未發(fā)生心房顫動(dòng)組，因此，血清25OHD水平可能是一個(gè)CABG術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。

但亦有不同結(jié)果的報(bào)道，Shadvar等[24]對50例CABG患者進(jìn)行研究，在術(shù)后48 h內(nèi)25例患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)，術(shù)后心房顫動(dòng)組血清25OHD水平為(27.4±2.22)ng/mL，而對照組為(28.2±1.18)ng/mL，兩組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.803)，提示維生素D水平并未參與CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。

4.2 維生素D缺乏導(dǎo)致CABG術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的機(jī)制

4.2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

由于維生素D對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，因此維生素D缺乏導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制以RAAS的激活最重要，它通過心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。RASS激活起兩方面的作用：(1)血漿中腎素及血管緊張素Ⅱ的活性增加，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心肌肥大，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，引起心房顫動(dòng)的發(fā)生[21-22]；(2)RAAS激活可刺激血管緊張素Ⅱ合成增加，間接引起鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞后去極化和自律性提高，同時(shí)也促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

4.2.2 炎性反應(yīng)

維生素D能夠調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá)，IL-10可以抑制炎性反應(yīng)，拮抗炎性介質(zhì)，對心臟具有潛在的保護(hù)作用，維生素D缺乏使IL-10水平下降，導(dǎo)致炎性反應(yīng)增強(qiáng)，從而引起心房顫動(dòng)的發(fā)生[25]。此外，維生素D缺乏還引起血清C反應(yīng)蛋白的合成增加，參與全身和局部的炎性反應(yīng)，高C反應(yīng)蛋白的炎癥狀態(tài)通過氧化應(yīng)激影響心房結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)，促進(jìn)折返環(huán)形成，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展。

4.2.3 氧化應(yīng)激

CABG手術(shù)期間活性氧主要產(chǎn)生于體外循環(huán)和心臟停搏，術(shù)后的高活性氧狀態(tài)使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，使活性氧進(jìn)一步產(chǎn)生并導(dǎo)致線粒體腫脹、線粒體膜損傷和心肌細(xì)胞死亡[26]。維生素D具有抗氧化作用，可防止心房內(nèi)氧化應(yīng)激，維生素D缺乏使CABG術(shù)后的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，從而引起術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生[25]。

4.2.4 手術(shù)相關(guān)

術(shù)前腎上腺素類藥物的使用會誘發(fā)術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。術(shù)中對心肌的牽拉及切割，阻斷主動(dòng)脈血流后出現(xiàn)心肌氧不平衡導(dǎo)致心臟停跳后心房溫度的快速回升；術(shù)中的體外循環(huán)缺乏對心房肌細(xì)胞的保護(hù)等，均易導(dǎo)致CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生。術(shù)后交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)激活、左心室功能減退導(dǎo)致心房壓力升高等亦誘發(fā)術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生[27]。

4.3 補(bǔ)充維生素D與心房顫動(dòng)的關(guān)系

有研究[28]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)與補(bǔ)充維生素D無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與補(bǔ)鈣有關(guān)。Scragg等[29]每月給予維生素D組(維生素D組2 558例，安慰劑組2 550例)補(bǔ)充維生素D3(2.5 mg或10萬國際單位)，該研究并未明確說明心房顫動(dòng)的發(fā)生情況，只是總體歸為心律失常的發(fā)生，結(jié)果顯示維生素D組45例發(fā)生心律失常，安慰劑組48例發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上均說明補(bǔ)充維生素D與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展無關(guān)；但目前有關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步的研究。

5 結(jié)語

雖然目前多數(shù)研究表明維生素D缺乏會增加CABG術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，研究納入樣本量較小，隨訪時(shí)間不長；補(bǔ)充維生素D與維生素D缺乏相關(guān)疾病包括CABG后心房顫動(dòng)發(fā)生的相關(guān)性尚未明確，補(bǔ)充維生素D的劑型和劑量也未達(dá)成共識。仍需進(jìn)行大樣本、長時(shí)間的臨床試驗(yàn)研究維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)、補(bǔ)充維生素D與維生素D缺乏相關(guān)疾病包括CABG術(shù)后心房顫動(dòng)的相關(guān)性，為維生素D在臨床的拓展應(yīng)用進(jìn)一步提供依據(jù)。