亞洲心房顫動抗凝現(xiàn)狀及與非亞洲抗凝策略的比較

閆靜靜 綜述 秦明照 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京100730)

心房顫動是世界上最常見的心律失常之一，全球心房顫動發(fā)病率與患病率不斷增加，卒中和全身性血栓栓塞是心房顫動患者最重要的并發(fā)癥。年齡增加是發(fā)生心房顫動的強風(fēng)險因素，心房顫動引起心源性卒中常導(dǎo)致高死亡率和致殘率，心源性卒中最常見于老年人。出血和血栓具有很多相同的危險因素，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也高。有研究數(shù)據(jù)表明，與非亞洲人相比，亞洲心房顫動患者更容易患有缺血性卒中，而抗凝治療，亞洲患者更容易出血。正確分析亞洲和非亞洲人群心房顫動流行病學(xué)現(xiàn)狀、抗凝治療現(xiàn)狀及綜合評估抗凝風(fēng)險與獲益，制定更適宜中國老年心房顫動人群的抗凝策略至關(guān)重要。

1 亞洲心房顫動患者的流行病學(xué)

心房顫動是最常見的心律失常之一，2010年世界人口估計心房顫動患者人數(shù)：男性2 090萬人、女性1 260萬人。此外，每年有近500萬人新診斷為心房顫動，預(yù)計受影響的人數(shù)將以指數(shù)的方式增加。年齡>40歲的成年人有1/4的終生風(fēng)險發(fā)生心房顫動，即使在既往沒有心臟疾病病史或心力衰竭的情況下，終生風(fēng)險依然是1/6。增齡是發(fā)生心房顫動的重要危險因素，年齡每增加10歲心房顫動發(fā)病率就會增加一倍，亞洲人口快速老齡化，預(yù)計到2050年，心房顫動患病人數(shù)將達(dá)到7 200萬人，其中290萬人可能患有心房顫動相關(guān)性卒中[1]。

2 亞洲心房顫動相關(guān)卒中及風(fēng)險評估

卒中和全身性血栓栓塞是臨床上心房顫動患者最重要的并發(fā)癥，心房顫動患者的卒中發(fā)生率是無心房顫動患者的4～5倍，心房顫動引起的心源性卒中最常見于老年人，尤其是年齡較大的心房顫動患者[2]，可導(dǎo)致死亡達(dá)20%或致殘約60%[3-4]。香港瑪麗醫(yī)院報告的亞洲地區(qū)年缺血性卒中總發(fā)生率結(jié)果顯示[5]，日本心房顫動患者為1.3%，而中國住院治療的心房顫動患者年缺血性卒中總發(fā)生率達(dá)10.4%。RE-LY試驗的亞組分析比較了所有達(dá)比加群治療組中亞洲人和非亞洲人缺血性卒中和出血性卒中發(fā)生率。即使是抗凝治療，亞洲人的缺血性卒中風(fēng)險明顯高于非亞洲人[6]。在亞洲人群中，心房顫動患者既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史患病率較高，與其他地區(qū)13.8%相比，中國為18.8%[7]。根據(jù)目前亞洲人的證據(jù)，推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估亞洲心房顫動患者的卒中風(fēng)險分層，包括充血性心力衰竭/射血分?jǐn)?shù)≤40%、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/栓塞、血管病變、年齡65～74歲和女性。隨著得分的增高，卒中年發(fā)生率也增高。相比較更早的CHA2DS2評分，增加了年齡分層、女性和外周血管疾病，能更準(zhǔn)確地識別低?；颊?，且更適用于老年患者的分層。

3 亞洲心房顫動患者出血風(fēng)險評估

出血和血栓具有很多相同的危險因素(如高齡、高血壓、卒中等)，有研究顯示亞洲心房顫動患者更容易出血。出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也高，但這些心房顫動患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。為了權(quán)衡出血與血栓之間的矛盾，目前應(yīng)用一些出血評分系統(tǒng)。不同的出血評分模型來自不同的研究背景、研究對象不同、抗凝方案不同、出血定義不同、最終側(cè)重點也不同[8]。最常用HAS-BLED評分[高血壓、肝腎功能不全、卒中、出血史或傾向、不穩(wěn)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、年齡≥65歲、藥物或酒精]，HAS-BLED評分≥3表示出血風(fēng)險高，但并不是抗凝禁忌。2017年亞太心律協(xié)會心房顫動卒中預(yù)防共識推薦HAS-BLED評分用于亞洲非瓣膜性心房顫動患者出血風(fēng)險的預(yù)測[9]。

4 亞洲心房顫動患者的抗凝現(xiàn)狀

2016年ESC心房顫動管理指南推薦，所有CHA2DS2-VASc積分>2分的男性、>3分的女性應(yīng)考慮接受口服抗凝藥物治療，如無新型口服抗凝藥(NOACs)的禁忌證，應(yīng)首選NOACs，次選華法林。目前許多亞洲國家阿司匹林的使用非常普遍。一項來自2001—2008年臺灣國立健康保險研究數(shù)據(jù)庫研究表明接受華法林、阿司匹林或不治療的心房顫動患者分別為16%、62%和22%[10]。GLORIA-AF前瞻性全球注冊研究(一項納入1 100例新診斷為卒中風(fēng)險高危的非瓣膜性心房顫動患者，其中中國患者占67.1%)，Ⅰ期結(jié)果顯示，49.6%的中國心房顫動患者單獨使用阿司匹林，25.9%的患者沒有抗血栓治療[11]。2010—2013年香港新診斷為非瓣膜性心房顫動患者的實際數(shù)據(jù)也提示，61.1%患者單獨使用阿司匹林[12]。一項對來自中國云南隨機抽樣2001—2012年的471 446例研究對象進(jìn)行調(diào)查[13]，結(jié)果顯示1 237例患有心房顫動，其中921例新診斷為心房顫動，總體抗血栓率為37.7%，其中僅有4.1%的患者應(yīng)用華法林，32.3%的患者應(yīng)用阿司匹林治療，超過一半的患者未進(jìn)行抗血栓治療。2014年全球前瞻性抗凝注冊研究——GARFIELD研究(一項納入2009年12月—2011年10月的10 614例新診斷為非瓣膜性心房顫動患者，來自19個國家540個醫(yī)療機構(gòu)，其中包括中國805例心房顫動患者，占總?cè)藬?shù)的7.6%)，中國亞組分析結(jié)果顯示[14]，CHA2DS2-VASc≥2分的心房顫動卒中高?；颊咧袃H有28.3%接受抗凝治療，其中服用NOACs的患者占7.1%；還有達(dá)53.7%患者接受抗血小板治療，此外18.1%未接受抗血栓治療。2016年發(fā)表的一項北京地區(qū)666例老年非瓣膜性心房顫動患者的研究結(jié)果顯示[15]，抗凝治療率為24.2%，有45.8%的患者單一抗血小板治療，22.2%的患者未進(jìn)行任何抗血栓治療。多項研究數(shù)據(jù)表明阿司匹林在亞洲人的卒中預(yù)防中無明顯作用，各大指南及專家共識不推薦單獨使用阿司匹林用于心房顫動的卒中預(yù)防。

5 口服抗凝藥物在亞洲人群心房顫動患者抗凝治療中的獲益/風(fēng)險相關(guān)研究

5.1 維生素K拮抗劑的應(yīng)用

維生素K拮抗劑(VKAs)華法林，仍然是目前預(yù)防血栓栓塞的主要抗凝藥物。對于非瓣膜性心房顫動患者，治療的目標(biāo)INR介于2.0～3.0，與安慰劑比較可使卒中風(fēng)險降低64%，死亡率降低26%。由于華法林治療窗窄、個體差異大、需監(jiān)測INR、與各種藥物-食物相互作用等相關(guān)局限性，導(dǎo)致華法林治療率低，患者依從性差，即使應(yīng)用抗凝達(dá)標(biāo)率也低。一項納入了46個國家的15 400例急診科患者的前瞻性登記RE-LY試驗心房顫動全球注冊研究[7]結(jié)果顯示，全球INR總體達(dá)標(biāo)率為50.3%，在歐洲，INR值在2.0～3.0的比例最高(67%)，印度最低(35%)，而中國心房顫動患者INR達(dá)標(biāo)率也僅為36%。來自中國心房顫動注冊研究(CAFR)[16]納入了1 461例非瓣膜性心房顫動患者，均為首次應(yīng)用華法林，隨訪(426±232)d，結(jié)果顯示3個月、6個月、1年內(nèi)、2年內(nèi)華法林停用率分別為22.1%、33.6%、44.4%、57.6%，尤其是無醫(yī)療保險或部分醫(yī)療保險的患者更為明顯。

5.1.1 華法林個體劑量與基因多態(tài)性

一項納入19個研究的VKORC1基因多態(tài)性與華法林日平均用量關(guān)系的薈萃分析[17]結(jié)果顯示，VKORC1的基因多態(tài)性與個體間華法林劑量差異顯著相關(guān)。亞洲人群VKORC1基因的多個單核苷酸位點基因多態(tài)性與歐美高加索人種存在顯著差異，亞洲人群VKORC1 1173TT、-1639AA基因型較高加索人常見。VKORC1 單核苷酸位點基因多態(tài)性分析顯示，VKORC1 1173CT和1173CC基因型心房顫動患者較1173TT基因型患者所需每日平均華法林用量高；VKORC1-1639GA和-1639GG基因型的心房顫動患者較-1639AA基因型患者所需每日平均華法林用量高。另一項關(guān)于中國漢族人群基因型與華法林平均用量關(guān)系的薈萃分析[18]結(jié)果顯示，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1 1173和VKORC1-1639基因型顯著影響中國漢族心房顫動患者的華法林日平均用量，因此，推測亞洲人群與歐美人群相比，華法林用量及抗凝強度應(yīng)相對降低；但目前中國心房顫動患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值的制定多基于國際指南推薦，針對老年人群，尤其是高齡老年心房顫動患者應(yīng)用華法林抗凝強度及其最適宜INR目標(biāo)值存在爭議。多數(shù)指南推薦INR 2.0～3.0，《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議(2016)》[19]推薦高齡(≥75歲)或HAS-BLED≥3分出血高危者INR 1.6～2.5，缺乏針對這一人群華法林抗凝強度及最適宜INR目標(biāo)值的高質(zhì)量大規(guī)模多中心隨機對照研究。

5.1.2 華法林抗凝療效評估

2017年亞太心臟節(jié)律協(xié)會心房顫動卒中預(yù)防共識[9]建議，SAMe-TT2R2評分可幫助預(yù)測在華法林治療上表現(xiàn)良好并達(dá)到高治療窗內(nèi)時間百分比的患者(SAMe-TT2R2評分0～2分)或那些不太容易達(dá)到良好治療窗內(nèi)時間百分比的患者(SAMe-TT2R2得分>2分，標(biāo)志著患者需嚴(yán)格監(jiān)測INR水平及更頻繁的臨床評估，或考慮替代口服NOACs)[20-21]。SAMe-TT2R2評分包括：性別(女性)、年齡(<60歲)、既往病史(超過兩種合并癥)、治療(應(yīng)用相互作用藥物，例如胺碘酮)、吸煙(近2年內(nèi))、人種(非白種人)。SAMe-TT2R2評分已在兩個亞洲人群中得到驗證，即香港人群[22]和新加坡人群[23]。SAMe-TT2R2評分可用于幫助預(yù)測華法林在亞洲人應(yīng)用達(dá)標(biāo)情況，協(xié)助決策選擇口服抗凝藥物(即VKAs或NOACs)。亞洲人在人種方面已得2分，因此在華法林應(yīng)用達(dá)標(biāo)遇到更大挑戰(zhàn)。

5.2 亞洲人群與非亞洲人群NOACs的選擇策略

5.2.1 亞洲心房顫動患者應(yīng)用NOACs預(yù)防卒中具有優(yōu)勢

NOACs包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)，RE-LY、ROCKET-AF、J-ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF隨機對照研究，其中8 928例亞洲患者(5 250例NOACs和3 678例VKAs)和64 033例非亞洲患者(37 800例NOACs和26 233例VKAs)，結(jié)果顯示[6,24-25]，標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs可顯著降低亞洲人群和非亞洲人群心房顫動患者卒中/全身性血栓栓塞事件，且亞洲人群下降幅度大于非亞洲人群(P=0.045)[標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs(達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、依度沙班60 mg和阿哌沙班5 mg)；低劑量NOACs(達(dá)比加群110 mg、利伐沙班15 mg、依度沙班30 mg和阿哌沙班2.5 mg)]。亞洲和非亞洲人群心房顫動患者的全因死亡率均有所下降，但無顯著差異(P=0.219)[26]。在亞洲人群中，與華法林相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs顯著降低大出血、顱內(nèi)出血(ICH)，胃腸道出血未增加。在非亞洲人群中，與華法林相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs顯著降低ICH，但胃腸道出血增加。亞洲人群和非亞洲人群服用低劑量NOACs的胃腸道出血風(fēng)險顯著低于華法林，但無顯著差異(P=0.460)[26]。

另一項Ruff等[27]報道的NOACs四項Ⅲ期臨床試驗薈萃分析NOACs(n=42 411)和華法林(n=29 272)結(jié)果與之一致，與華法林相比，NOACs顯著減少卒中或全身性血栓栓塞事件19%，尤其是ICH。NOACs也顯著降低全因死亡率，但增加胃腸道出血，NOACs嚴(yán)重出血的相對減少幅度大于華法林。這些數(shù)據(jù)表明應(yīng)用NOACs預(yù)防亞洲心房顫動患者卒中具有優(yōu)勢。

5.2.2 標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs更適合亞洲心房顫動患者卒中預(yù)防

納入了3 155例亞洲心房顫動患者應(yīng)用NOACs的薈萃分析，比較應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量NOACs的有效性及安全性的研究結(jié)果顯示[28]，標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量NOACs相比，卒中/全身性血栓栓塞及缺血性卒中風(fēng)險顯著降低，ICH和危及生命的大出血風(fēng)險兩種劑量大致相似。低劑量NOACs降低亞洲人群卒中/全身性血栓栓塞事件風(fēng)險與華法林相似，出血少于華法林，但缺血性卒中明顯增加[26]。因此，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs比低劑量NOACs更適合亞洲人群非瓣膜性心房顫動患者的卒中預(yù)防。

5.2.3 NOACs頭對頭薈萃分析及亞洲人群真實世界數(shù)據(jù)

第一個NOACs頭對頭比較的薈萃分析[29]結(jié)果顯示，利伐沙班與達(dá)比加群同樣有效，與華法林相比更能有效預(yù)防心房顫動患者的卒中與血栓栓塞風(fēng)險。利伐沙班與達(dá)比加群相比，主要出血風(fēng)險顯著高于達(dá)比加群，全因死亡率和胃腸道出血也是如此。利伐沙班與華法林相比，主要出血風(fēng)險相當(dāng)，而消化道出血風(fēng)險增加，但I(xiàn)CH風(fēng)險降低。一項來自韓國[30]的真實世界數(shù)據(jù)(納入了2014—2015年共11 611例CHA2DS2-VASc評分≥2非瓣膜性心房顫動高?；颊?，其中5 681例服用利伐沙班，3 741例服用達(dá)比加群，2 189例服用阿哌沙班及23 222例服用華法林)結(jié)果顯示，與華法林相比，應(yīng)用3種NOACs降低缺血性卒中風(fēng)險結(jié)果相似，ICH和全因死亡風(fēng)險更低。與華法林相比，達(dá)比加群和阿哌沙班與降低總死亡率和臨床復(fù)合終點事件(缺血性卒中、ICH和全因死亡)風(fēng)險相關(guān)，但利伐沙班并不顯著。達(dá)比加群和阿哌沙班在預(yù)防ICH方面優(yōu)于華法林，利伐沙班降低ICH風(fēng)險與華法林相似。

6 小結(jié)

有抗凝治療指征的亞洲心房顫動患者抗凝治療率低。服用華法林抗凝治療，其卒中/血栓栓塞的發(fā)生率均高于非亞洲人，且不易獲得滿意的效果。NOACs似乎更適合亞洲人群的心房顫動卒中預(yù)防；但尚缺乏中國大規(guī)模多中心的臨床研究證據(jù)，且NOACs費用較高。無論選用何種抗凝藥物，均應(yīng)結(jié)合患者特點，權(quán)衡出血與栓塞風(fēng)險，采取個體化原則，使患者抗凝治療最大程度受益。