鼠神經(jīng)生長因子在糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

李維辰 王旭慧 李新燕

國外對神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Facctor,NGF)的研究始于1934年，神經(jīng)生長因子(NGF)是一類能促進(jìn)神經(jīng)生長的多肽類生物活性物質(zhì)。80年代證實(shí)外源性NGF對神經(jīng)系統(tǒng)也有發(fā)揮作用。鼠神經(jīng)生長因子國內(nèi)的報告始于1991年，國內(nèi)首個由SDFA批準(zhǔn)的準(zhǔn)字號上市的注射用鼠神經(jīng)生長因子在2002年。近年來國內(nèi)對鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)的臨床應(yīng)用研究范圍從用于正己烷中毒性周圍神經(jīng)病變不斷擴(kuò)大到外傷性、自身免疫性周圍神經(jīng)損傷等[1]。在糖尿病的一些并發(fā)癥中應(yīng)用也有進(jìn)展。本文將主要從國內(nèi)鼠神經(jīng)生長因子對糖尿病引起的并發(fā)癥的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制、有效性和安全性等方面進(jìn)行總結(jié)。

1 用于糖尿病性周圍神經(jīng)病變

糖尿病性周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathies,DPN)是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一。神經(jīng)生長因子(NGF)含量異常被認(rèn)為是DPN發(fā)生的重要原因[ 2-3]。高血糖可能通過減少靶組織NGF的合成及降低受體親和力，逆向軸漿運(yùn)輸障礙，從而導(dǎo)致DNP的發(fā)生與發(fā)展。補(bǔ)充外源性的神經(jīng)生長因子是一種有效的方法。許強(qiáng)[4]觀察了鼠神經(jīng)生長因子對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善作用。95例糖尿病周圍神經(jīng)病變，分為觀察組和對照組。觀察組總有效率為95.8%(46/48)，顯著高于對照組的76.6%(36/47)。提示應(yīng)用mNGF治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者可修復(fù)受損神經(jīng)元并調(diào)控神經(jīng)元分化、生長，改善患肢血流動力學(xué)并恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，效果顯著。柳毅[5]探討了使用mNGF肌肉注射治療急性外展神經(jīng)麻痹的糖尿病患者100例(100眼)的效果。實(shí)驗(yàn)組50例(50眼)運(yùn)用肌肉注射神經(jīng)生長因子30 μg/d的肌肉注射28 d為一個周期治療，另外50例(50眼)常規(guī)治療，對患者進(jìn)行靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍40 mg/d，共28 d。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組患者復(fù)視狀態(tài)出現(xiàn)了明顯的改善，使用mNGF也避免了運(yùn)用激素療效受到基礎(chǔ)疾病的限制而不能全部發(fā)揮出來的問題。王曉光等[6]把63例2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變患者，隨機(jī)分為治療組(n=32)和對照組(n=31)。對照組口服甲鈷胺膠囊，治療組在此基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子。比較兩組臨床療效，觀察治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)評分的變化。結(jié)果:治療組總有效率為93.75%，高于對照組的70.97%(P<0.05)。結(jié)論：mNGF聯(lián)合甲鈷胺治療DPN可改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，加速周圍神經(jīng)病變的恢復(fù)，療效確切。

2 用于痛性糖尿病神經(jīng)病變

痛性糖尿病神經(jīng)病變同屬于周圍神經(jīng)病變，血糖迅速變化常觸動糖尿病神經(jīng)性疼痛。動物實(shí)驗(yàn)表明糖尿病大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角內(nèi)神經(jīng)生長因子表達(dá)明顯下降，神經(jīng)生長因子水平與大鼠機(jī)械痛閾值水平下降成正相關(guān)。糖尿病早期大鼠外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGF表達(dá)即出現(xiàn)下調(diào),并與疼痛相關(guān)，提示NGF的改變參與了糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的形成和維持[7]。周志峰等[8]報道了mNGF治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的臨床效果。66例患者，對照組33例肌注甲鈷胺，實(shí)驗(yàn)組33例肌注鼠神經(jīng)生長因子。對照組中總有效率為63.64%，實(shí)驗(yàn)組為87.88%。周厚地等[9]探討鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療痛性糖尿病神經(jīng)病變(83例)的療效?；颊唠S機(jī)分為單用甲鈷胺組(A組)42例，甲鈷胺+鼠神經(jīng)生長因子組(B組)41例，均連續(xù)治療14 d。A組總有效率48.8%，B組總有效率75.6%。提示mNGF與營養(yǎng)神經(jīng)的藥物聯(lián)用，效果疊加。

國外早期研究表明，胰島B細(xì)胞上有NGF受體，mNGF與受體結(jié)合促進(jìn)胰島B細(xì)胞的代謝，增加胰島素的合成與分泌[10]，可以延緩糖尿病DPN的發(fā)展。心肌細(xì)胞可大量合成NGF，心肌NGF合成減少也是糖尿病引起神經(jīng)病變的因素之一[11]，因此有心肌缺血的糖尿病患者應(yīng)盡早使用mNGF。DPN時，交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)最易被累及，NGF是神經(jīng)再生微環(huán)境的重要組成部分，主要作用于交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)，不僅可維持神經(jīng)元生存與分化，還可通過刺激軸突生長、促進(jìn)髓鞘形成，而使受損神經(jīng)得以修復(fù)[12]。mNGF可促進(jìn)周圍神經(jīng)血管和毛細(xì)血管的生成、保護(hù)和營養(yǎng)神經(jīng)，可以阻斷血管氧化產(chǎn)物生成，具抗氧化作用[13]。

3 用于2型糖尿病相關(guān)阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimr’s Disease,AD)是一種起病隱襲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD發(fā)病機(jī)制之一是NGF對中樞膽堿能神經(jīng)元營養(yǎng)支持作用減弱并使其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生退行性改變。糖尿病本身可以促進(jìn)AD的發(fā)生，AD是一種與胰島素信號相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，被學(xué)者命名為3型糖尿病[14]。郭健飛等[15]觀察并評價用mNGF治療2型糖尿病相關(guān)AD患者的療效。顯示mNGF能有效改善2型糖尿病相關(guān)阿爾茨海默病患者的綜合能力。

Florence等[16]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者基底前腦膽堿能神經(jīng)元軸突末端TrkAmRNA表達(dá)和蛋白水平均顯著降低，P75并無明顯變化。Ginsberg等[17]實(shí)驗(yàn)也證實(shí)AD患者前腦基底核神經(jīng)元TrkA受體與TrkAmRNA表達(dá)減少,而NGF的低親和力受體P75mRNA表達(dá)正常。由此可推測,TrkA受體在基底前腦膽堿能神經(jīng)元的靶區(qū)表達(dá)減少導(dǎo)致NGF的吸收和逆向運(yùn)輸減少,以致NGF蛋白在皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)的積累,而Meynert基底核處NGF減少,從而促進(jìn)了膽堿能神經(jīng)元的退行性改變。AD患者基底前腦膽堿能神經(jīng)元出現(xiàn)明顯變性,但殘存的神經(jīng)元仍能表達(dá)TrkA受體,NGF可以通過興奮該受體提高膽堿能神經(jīng)元的存活和功能,并且神經(jīng)元激活能使自身免受AD的損傷作用[18]。神經(jīng)生長因子在顱腦損傷后促進(jìn)神經(jīng)元存活、生長、發(fā)育、分化和再生的作用更明顯[19]。國內(nèi)有研究表明NGF進(jìn)入腦組織的量與血腦屏障的開放程度及腦損傷呈正相關(guān)[20]，而AD患者血腦屏障存在明顯的病理改變[21-22]，從而通透性增加，可以用周圍性途徑給藥來治療中樞神經(jīng)疾病。

改善AD患者大腦內(nèi)的局灶性炎癥反應(yīng)，可能也是注射用鼠神經(jīng)生長因子對老年癡呆的作用機(jī)制之一。黃年平等[23]在研究鼠神經(jīng)生長因子對老年癡呆患者的臨床療效時發(fā)現(xiàn)，注射用mNGF對老年癡呆患者臨床療效顯著，可改善患者生活能力，舒緩癡呆癥狀，降低機(jī)體血清炎癥因子水平。提示鼠神經(jīng)生長因子可以改善AD患者大腦內(nèi)的局灶性炎癥反應(yīng)。

4 用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變(視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管病變)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病高度特異性的并發(fā)癥。NGF對視網(wǎng)膜、視神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。視網(wǎng)膜、視神經(jīng)中存在內(nèi)源性NGF及其受體，NGF在視網(wǎng)膜中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)、Muller的細(xì)胞表面受體有高親和力的酪氨酸激酶A(TrkA)受體和低親和力的P75NTR受體，NGF作用于TrkA對RGC有保護(hù)作用[24]。糖尿病大鼠應(yīng)用NGF能阻止Muller細(xì)胞神經(jīng)元的早期凋亡與周細(xì)胞丟失，并延緩毛細(xì)血管閉塞過程[25]，但NGF與P75NTR結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡[26]。桑延智[27]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子對DM大鼠視網(wǎng)膜血管、感光細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變有著明確的改善作用。馬健利等[28]探討了mNGF治療糖尿病性視神經(jīng)病變(Diabetic Optic Neuropathy,DON)的療效及安全性。67例(115眼)患者根據(jù)是否需要激光視網(wǎng)膜光凝治療分為兩組，每組隨機(jī)分為常規(guī)治療組、mNGF治療組，均給予常規(guī)治療，mNGF治療組加用mNGF，療程3 wk。治療后隨訪2 mo，比較各組患者治療后視力、視野恢復(fù)情況，并觀察mNGF治療的安全性。結(jié)果:在不需要激光視網(wǎng)膜光凝組，常規(guī)治療和mNGF治療的總有效率分別為71.4%和94.7%，在需要激光視網(wǎng)膜光凝組，常規(guī)治療和mNGF治療的總有效率分別為73.0%和93.3%，除個別患者注射部位出現(xiàn)局部疼痛、紅腫硬結(jié)外，未見其它不良反應(yīng)。黃辰曄等[29]評價了神經(jīng)生長因子治療糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)損害的安全性和有效性。24例(47眼)肌肉注射神經(jīng)生長因子30 μg/qd，連續(xù)注射3 wk。記錄治療前后的矯正后logMAR視力、非接觸眼壓,眼前節(jié)及眼底情況，行動態(tài)視野、圖形視覺誘發(fā)電位(P-VEP)結(jié)果、閃光視網(wǎng)膜電圖(FERG)結(jié)果以評價治療效果。結(jié)果：患眼用藥后視力較用藥前有改善趨勢，其他各項(xiàng)在用藥前后未見明顯改善。用藥不良反應(yīng)主要為注射部位的疼痛、硬結(jié)，發(fā)生率為59%，未見明顯肝腎損害。結(jié)論：神經(jīng)生長因子對于DR神經(jīng)損害有一定改善作用,但尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。而柯峰等[30]探討神經(jīng)生長因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)神經(jīng)損害50例(96眼)治療中的應(yīng)用價值，分析其安全性及有效性時發(fā)現(xiàn)，對照組常規(guī)用羥苯磺酸鈣治療，觀察組在此治療基礎(chǔ)上給予肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子治療，結(jié)果與對照組比較，觀察組治療后logMAR視力有所改善,視野平均缺損值有所減少；P-VEP P100波的潛伏期值增加,振幅減少；暗適應(yīng)FERG-a波減少，振幅增加；暗適應(yīng)FERG-b波、FERG最大混合反應(yīng)-a波以及明適應(yīng)FERG-a波均減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組主要不良事件為注射部位硬結(jié)與疼痛，均無嚴(yán)重肝腎功能損害。結(jié)論：神經(jīng)生長因子治療DR神經(jīng)損害臨床療效顯著，有助于視力的改善。而王丁丁等[31]通過實(shí)驗(yàn)卻觀察到NGF能增加人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的含量，導(dǎo)致新生血管的形成。而新生血管的形成是視網(wǎng)膜病變標(biāo)志之一。

5 結(jié)語

隨著人們對神經(jīng)生長因子研究的不斷深入，鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)的應(yīng)用面不斷拓展,得到了許多學(xué)者們的認(rèn)同。mNGF近十幾年來在國內(nèi)糖尿病的并發(fā)癥(DPN、DR、AD等)中的應(yīng)用效果也得到了驗(yàn)證，顯示出其重要的臨床價值。有學(xué)者研究顯示40歲以上糖尿病患者，DPN發(fā)生率達(dá) 33.1%[32]。而隨著我國糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，DPN 發(fā)病率也隨之上升?；颊呤褂檬笊窠?jīng)生長因子治療安全、效果顯著，可提高患者生活質(zhì)量，快速改善癥狀及體征，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，與其它營養(yǎng)神經(jīng)、改善血液循環(huán)的藥物聯(lián)合使用療效更為顯著[33-35]，值得臨床進(jìn)一步推廣使用。mNGF促進(jìn)神經(jīng)元損傷后修復(fù)再生的功效對于許多糖尿病患者的治療不失為一個很好的方案,但是同時也要考慮到神經(jīng)生長因子的負(fù)性作用[26,31]。從近些年文獻(xiàn)顯示mNGF給藥后多會出現(xiàn)局部疼痛[36-37]，臨床mNGF的用藥所需療程長(一療程2～6周)，加之糖尿病最終幾乎可以累及所有器官和組織受損，mNGF的長期療效和安全性，以及對疾病預(yù)后的改善作用，還有待更多長期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的證實(shí)。另外，在使用鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病并發(fā)癥時如何能發(fā)揮最大療效，在其給藥途徑、用量用法及藥代動力學(xué)的研究方面需要學(xué)者們深入的研究；鼠神經(jīng)生長因子在孕期及哺乳期糖尿病婦女中使用資料較少，由于鼠神經(jīng)生長因子對神經(jīng)細(xì)胞有促進(jìn)生長、發(fā)育的作用，其安全性也有待進(jìn)一步研究。