氫氯噻嗪降壓作用的藥物基因組學研究進展

盧志怡 阿米娜·馬合木提 綜述 潘小宏 審校

(1.新疆阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)三科，新疆 阿克蘇 843000；2.新疆阿克蘇地區(qū)第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 阿克蘇 843000；3.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310009)

高血壓是腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的重要危險因素，已成為全球性的健康問題[1]。氫氯噻嗪通過減少血容量和舒張血管平滑肌細胞降低血壓，是高血壓的主要治療藥物之一，為各種指南所推薦，尤其適合老年、鹽敏感性、難治性和合并心力衰竭的高血壓患者。氫氯噻嗪降壓效果存在明顯的個體差異，和藥物基因組學相關(guān)[2]。

與氫氯噻嗪療效相關(guān)的藥物遺傳學差異涉及影響藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和機體對藥物的反應(yīng)。既往發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的基因有OAT1、TSC、WNK家族、ACE、AT1R、AGT、ADRB3、內(nèi)收蛋白、GNB3和NPPA基因[3]?，F(xiàn)綜述近年來新發(fā)現(xiàn)的與氫氯噻嗪降壓療效相關(guān)的基因。

1 蛋白激酶C-α基因

2 神經(jīng)前體細胞表達的發(fā)育性下調(diào)4樣蛋白基因

神經(jīng)前體細胞表達的發(fā)育性下調(diào)4樣蛋白(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated 4-like，NEDD4L)基因位于人類染色體18q21，編碼蛋白在腎小管上皮細胞鈉離子通道(epithelial sodium channel，ENaC)-NEDD4L-血清糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum glucocorticoid regulated kinase1，SGK1)系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用[10]。ENaC是鈉離子重吸收的限速步驟，而NEDD4L蛋白是ENaC的主要泛化素酶，其WW功能域作用于ENaC亞基的PY功能域，導致泛素化，介導ENaC經(jīng)細胞膜內(nèi)吞降解。NEDD4L基因敲除小鼠模型所有ENaC亞型均高表達，更容易發(fā)生鹽敏感性高血壓[11]。

rs4149601 G>A是NEDD4L基因較為常見的SNP，有研究發(fā)現(xiàn)rs4149601不僅是高血壓和鹽敏感性的重要預(yù)測因子，也和高血壓患者服用氫氯噻嗪的降壓效果相關(guān)[10]。rs4149601 AA基因型的ENaC表達水平低于GG基因型，GG基因型患者服用氫氯噻嗪后降壓效果更好。NORDIL研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪治療6個月后，GG基因型歐裔白種人患者較AA基因型收縮壓和舒張壓下降均更顯著，心血管事件發(fā)生率顯著減少[12]。INVEST研究也發(fā)現(xiàn)未接受氫氯噻嗪治療的 GG基因型高血壓白人患者，比非G-等位基因攜帶者心血管預(yù)后明顯更差[13]。羅芳等[14]在中國人群中發(fā)現(xiàn)rs4149601基因多態(tài)性是高血壓人群服用氫氯噻嗪后血鉀減低的危險因素。這些研究結(jié)果均提示NEDD4L是氫氯噻嗪降壓療效和心血管預(yù)后的重要預(yù)測因子，NEDD4L蛋白很有可能成為新型降壓藥物的靶點。

3 含有 4的YEATS域基因

含有 4的YEATS域(YEATS domain containing 4,YEATS4)基因定位于12q13-15，編碼YEATS4蛋白含有227個氨基酸，相對分子質(zhì)量2.67×104，是高度保守的核蛋白，參與染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[15]。利用GWAS法，Turner等[16]在GERA研究的黑人患者中發(fā)現(xiàn)該區(qū)域rs317689、rs315135和rs7297610構(gòu)建的3個SNP與氫氯噻嗪舒張壓反應(yīng)有關(guān)。療效較好的黑人患者多見ATC型，而療效不佳的黑人患者中ACT 型和ATT型更常見。在PEAR研究中，接受氫氯噻嗪單藥治療的黑人患者也得到相似結(jié)論[17]。單個SNP分析發(fā)現(xiàn)可能與rs7297610更相關(guān)，rs7297610會影響YEATS4基因表達水平，CC基因型患者較TT基因型患者rs7297610 表達水平更高，對氫氯噻嗪療效更好[17]。

4 G-蛋白a亞單位-內(nèi)皮素-3基因

G-蛋白a亞單位-內(nèi)皮素-3(G-protein alpha subunit-endothelian-3,GNAS-EDN3)位于染色體20q13.32，GWAS薈萃分析發(fā)現(xiàn)與血壓水平和高血壓相關(guān)。該區(qū)的SNP rs2273359與PEAR、GERA和NORDIL研究中的白種人患者服用氫氯噻嗪降收縮壓療效顯著相關(guān)。GNAS-EDN3的下游為TH1L，能激活腺苷酸環(huán)化酶，介導不同細胞反應(yīng)，其中包括鈣信號傳導和血管平滑肌細胞收縮，從而影響血壓[18]。

5 縫隙連接蛋白α1基因

縫隙連接蛋白α1(gap junction protein α1，GJA1)編碼聯(lián)結(jié)蛋白43(Cx43)[19]。Cx43是心肌和主動脈平滑肌細胞主要的縫隙連接蛋白，調(diào)節(jié)細胞間信號傳導，影響血管壁的彈性和收縮性。高血壓大鼠主動脈壁Cx43蛋白表達增加，聯(lián)合應(yīng)用肼苯噠嗪、氫氯噻嗪和坎地沙坦后Cx43表達明顯減少[20]。GERA-1黑人隊列研究發(fā)現(xiàn)GJA1基因3’側(cè)翼區(qū)的SNP rs10499113和氫氯噻嗪降低收縮壓療效相關(guān)。相比較GG基因型，CC基因型患者服用氫氯噻嗪后收縮壓下降更明顯。該區(qū)域另一個SNP rs2104334也可能會造成高血壓患者服用氫氯噻嗪后降收縮壓療效的差異[21]。

6 叉頭樣A1基因

1 739例氫氯噻嗪降壓療效相關(guān)基因組研究白人高血壓患者薈萃分析，發(fā)現(xiàn)叉頭樣A1(forkhead box A1，F(xiàn)OXA1)基因5’側(cè)翼區(qū)的SNP rs177852基因多態(tài)性與氫氯噻嗪降舒張壓療效相關(guān)，并在PEAR-1研究中的黑人患者隊列中得到印證[21]。FOXA1在大腦皮質(zhì)和腎臟集合管均有表達，并能和腎盂上皮某些基因的啟動子結(jié)合，這些基因編碼血管加壓素受體、鈉/鉀ATP酶和E-鈣黏著蛋白。FOXA1基因缺陷小鼠腎臟水重吸收障礙，進展成尿崩癥[22]。rs177852和FOXA1的表達相關(guān)，可能因此影響患者對氫氯噻嗪的降壓反應(yīng)。

7 種族差異

不同種族高血壓患者對氫氯噻嗪的藥物反應(yīng)不同，其中以黑人使用氫氯噻嗪降壓效果最佳。除了與低腎素水平、YEATS4、GJA1和FOXA1基因可能有關(guān)外，黑人獨特的MYH9和載脂蛋白L1基因多態(tài)性可能通過對腎臟的影響調(diào)節(jié)氫氯噻嗪的降壓作用[23]。

8 結(jié)論

氫氯噻嗪是目前全世界最廣泛應(yīng)用的降壓藥物之一，現(xiàn)介紹了近來發(fā)現(xiàn)影響其降壓療效的藥物基因組研究進展，以及表達蛋白的功能和生物學效應(yīng)，有助于進一步闡明氫氯噻嗪的作用機制，開發(fā)降壓藥物的新靶點，并實施精準醫(yī)療。

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