淺談院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)工藝存在的問(wèn)題與優(yōu)化措施

★ 陳明聰 薛中峰2（1.三亞市中醫(yī)院制劑室 海南 三亞 572000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 南寧530200）

自2017年7月1日起施行的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》，繼承和弘揚(yáng)了中醫(yī)藥，保障和促進(jìn)了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，也使醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的中藥制劑得到了有利的開(kāi)發(fā)。院內(nèi)中藥制劑是醫(yī)院臨床用藥的重要組成之一，生產(chǎn)過(guò)程包含多道工序。本文通過(guò)查閱中藥制藥現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我院中藥制劑室院內(nèi)制劑現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝的實(shí)踐，就目前院內(nèi)制劑生產(chǎn)中傳統(tǒng)技術(shù)與現(xiàn)代化技術(shù)相比較存在的缺點(diǎn)和應(yīng)采取的優(yōu)化措施，通過(guò)從新技術(shù)的應(yīng)用和質(zhì)量控制等方面進(jìn)行探討；在保證生產(chǎn)質(zhì)量和效率的前提下，提供更好的優(yōu)化措施，現(xiàn)就這方面的問(wèn)題探討如下：

1 院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中各工序存在的問(wèn)題

1.1 提取工序提取是中藥制劑重要的單元操作，影響著中藥的內(nèi)在質(zhì)量和臨床效果。傳統(tǒng)的提取方法分為煎煮法、浸漬法、回流法、滲漉法和水蒸汽蒸餾法等［1］。其中煎煮法是目前院內(nèi)制劑提取工藝中常用的方法，經(jīng)濟(jì)有效且簡(jiǎn)便易行。常用的多功能提取罐是目前使用較廣的可調(diào)節(jié)壓力和溫度且具備提取或蒸餾功能的密閉間歇式煎煮設(shè)備，其工藝中存在溶媒量大、時(shí)間長(zhǎng)、能耗大、有效成分損失大和效率低等缺點(diǎn)［2］。該工藝以水為溶劑，適用于有效成分能溶于水且對(duì)熱較穩(wěn)定的藥材，不適于芳香類藥物，其提取液中除有效成分外，還提取出淀粉、樹膠、粘液質(zhì)和色素等無(wú)效成分，易霉敗變質(zhì)［1］。在實(shí)際生產(chǎn)中，常出現(xiàn)藥材碎渣堵塞底蓋過(guò)濾網(wǎng)以及沸騰時(shí)藥材堵塞儀表口、排氣口和遮擋視鏡等情況。

1.2 分離純化工序中藥提取液常含有各類雜質(zhì)，通過(guò)分離純化可去除，提高藥效。目前，院內(nèi)制劑的分離純化工藝極其簡(jiǎn)單，應(yīng)用較少；生產(chǎn)上多采用過(guò)濾或靜置除雜的簡(jiǎn)易方法，效果不夠完全，導(dǎo)致藥液雜質(zhì)轉(zhuǎn)移，存在質(zhì)量缺欠。傳統(tǒng)的分離純化技術(shù)中常用的分離方法有沉降法、離心法和濾過(guò)法等；常用的精制方法有水提醇沉法、醇提水沉法、鹽析法、酸堿法和離子交換法等［3］。對(duì)于院內(nèi)中藥制劑的除雜，醇沉法是應(yīng)用較廣泛且較傳統(tǒng)的技術(shù)，但實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證明，此法合理性欠佳，首先是乙醇沉淀過(guò)程中，有少量有效成分被沉淀或把不溶于醇的無(wú)機(jī)物作為雜質(zhì)而除去，導(dǎo)致藥效降低；其次是時(shí)間長(zhǎng)、成本髙和耗醇量大以及殘留的乙醇對(duì)藥效的影響等［4］。為保證工藝的可行性和質(zhì)量，故此法需慎用。

1.3 濃縮工序濃縮通常采用常壓蒸發(fā)或減壓濃縮等方法，傳統(tǒng)的常壓蒸發(fā)器已基本淘汰在常規(guī)生產(chǎn)中。目前，院內(nèi)制劑的濃縮工藝使用較廣泛的是減壓濃縮設(shè)備單效濃縮器。該設(shè)備的能耗體現(xiàn)有兩個(gè)方面：一是使提取液中溶媒蒸發(fā)所消耗的蒸汽，二是冷凝溶媒蒸汽所需要的冷卻水；被加熱的溶媒產(chǎn)生的蒸汽所含的熱能得不到利用而浪費(fèi)，而雙效濃縮器則是利用這部分溶媒蒸汽導(dǎo)入另一個(gè)加熱器作為熱源供熱，即增加一套加熱器和蒸發(fā)器裝備［5］。該設(shè)備兩效之間存在溫差和壓差的有利關(guān)系，利于藥液的輸送和減少冷卻用水，適于大批量的生產(chǎn)。由于院內(nèi)制劑生產(chǎn)使用的雙效濃縮器缺乏自動(dòng)化控制系統(tǒng)，基本依靠人工控制，導(dǎo)致濃縮存在諸多缺欠，如濃縮的溫度、真空度和密度等參數(shù)的控制不穩(wěn)定；含皂苷類藥液產(chǎn)生的泡沫得不到及時(shí)處理對(duì)真空系統(tǒng)及溶媒回收造成的影響等［6］。在實(shí)際生產(chǎn)中，濃縮器還存在著一些不足，如藥液濃縮至一定限量時(shí)，蒸汽會(huì)自動(dòng)通過(guò)疏水閥直接排泄而導(dǎo)致濃縮不能再進(jìn)行，此時(shí)浸膏的相對(duì)密度仍過(guò)低，達(dá)不到工藝要求；濃縮設(shè)備內(nèi)壁粘附的濃稠膏造成的損失而降低得膏率等。

1.4 粉碎工序粉碎目的在于減小藥物粒徑，增大比表面積，常用于傳統(tǒng)制劑的丸、散劑等加工。中藥的成分含量的溶出度與藥材的粉碎度極其相關(guān)，粉碎可提高藥材有效成分的溶出、藥物生物利用度和分散度，加快藥物的溶解與吸收［3］。目前，院內(nèi)制劑粉碎工藝多采用傳統(tǒng)的沖擊式多功能粉碎機(jī)設(shè)備，一般細(xì)粉末粒度可達(dá)100μm左右。該設(shè)備在粉碎過(guò)程中由于不同的藥材本身有著不同的性質(zhì)，存在很多缺欠，如粉塵飛揚(yáng)、冒煙、粘機(jī)、破篩網(wǎng)；粉碎不均勻，不徹底，細(xì)粉末粒度差異性較大，伴有漏粉現(xiàn)象；易熱分解、堆密度較小等。整體效果不夠理想，已無(wú)法滿足現(xiàn)代工藝的需求和質(zhì)量的保障。

1.5 制粒工序制粒常分為濕法制粒和干法制粒。目前，院內(nèi)制劑制粒工藝多采用傳統(tǒng)的濕法制粒，此法耐磨性和壓縮成型性較好，但輔料量和服用量較大。在濕法制粒中，擠壓制粒工藝程序多，不適合大批量、連續(xù)生產(chǎn)；高速攪拌制粒省時(shí)高效，操作簡(jiǎn)單快速；流化床制粒常出現(xiàn)顆粒細(xì)粉多、粗顆粒多和滴槍等問(wèn)題［7］。該工藝所制軟材常以“手握成團(tuán)，輕壓即散”為標(biāo)準(zhǔn)，其黏合劑是制粒的關(guān)鍵因素，輔料也影響著產(chǎn)品的性質(zhì)；對(duì)濕、熱敏性和極易溶性等物料具有局限性。由于物料本身含有大量浸膏且黏性大，易造成粘壁、粘槳和粘網(wǎng)現(xiàn)象，導(dǎo)致設(shè)備清洗繁瑣；制出的顆粒粒徑差別相對(duì)大，易粘連，影響整體質(zhì)量；此法所制顆粒需經(jīng)干燥工序。對(duì)于流化床制粒技術(shù)，由于中藥浸膏稠度高且黏性大，易使冒騰的粉末粘合而堵塞噴嘴，當(dāng)物料相對(duì)密度較大時(shí)，所制顆粒易結(jié)塊且粒度也不均勻［7］。干法制粒分為滾壓法和重壓法，通過(guò)對(duì)干浸膏粉的制粒省去制軟材和干燥的工序，含量和藥效增大。重壓法常因壓力過(guò)大而壓片硬度增大，導(dǎo)致破碎效果差和顆粒得率低。滾壓法在干法制粒中應(yīng)用較多，其物料粉末分布影響著條帶的密度分布和厚度的均勻性，黏性的高低則影響設(shè)備的操作和條帶松散的成形性。實(shí)踐表明，干法制粒的投料和滾壓裝置仍存在著一些缺欠：投料的均勻性問(wèn)題，如垂直投料設(shè)備中常出現(xiàn)滾輪進(jìn)料差和易漏粉等現(xiàn)象；物料的脫氣問(wèn)題，如物料因空氣滯留而影響分布和降低條帶質(zhì)量等；滾壓裝置的冷卻問(wèn)題，如滾壓過(guò)程中氣壓和溫度的升高而導(dǎo)致物料粘輪和卡輪等現(xiàn)象［7］。該工藝在干浸膏的制備中較為繁瑣費(fèi)時(shí)；在高壓作用時(shí)會(huì)引起晶型轉(zhuǎn)變和活性降低；在破碎制粒過(guò)程中，易粉碎形成細(xì)粉，降低顆粒一次得率，并伴隨著大量的粉塵產(chǎn)生。

1.6 制丸工序濃縮丸是以提取液濃縮成膏為粘合劑，與適宜輔料或細(xì)粉制為丸劑，符合中醫(yī)臨床用藥特點(diǎn)且適于機(jī)械化生產(chǎn)。按濃縮丸的制備機(jī)理，可分為泛制法和塑制法兩種，都以膏和粉自身粘結(jié)為丸。目前，院內(nèi)制劑濃縮丸工藝基本采用泛制法，此法操作是先起模，再使用糖衣鍋設(shè)備進(jìn)行泛制，多用于水丸型的制備。其中，通過(guò)藥篩將軟材手工圧制的傳統(tǒng)起模方法相對(duì)費(fèi)時(shí)耗力，成模率和效率較低，不便于操作控制。該工藝在整個(gè)泛制過(guò)程中，不同的藥料常會(huì)遇到藥粉黏性大小和丸子粘粉的均勻性等問(wèn)題，導(dǎo)致泛制操作和成品質(zhì)量存在不足。塑制法是將稠膏與適宜的輔料或細(xì)粉混合均勻后制成軟材，再使用多功能制丸設(shè)備進(jìn)行塑制，多用于蜜丸型的制備。此法存在的缺點(diǎn)為：稠膏黏度較大且流動(dòng)性較差，較難與細(xì)粉均勻混合；所制軟材黏性一般較大，不利于塑制丸條；制丸完成后，設(shè)備會(huì)殘留少量藥料軟材，不加于利用會(huì)造成損失浪費(fèi)等。

2 院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中各工序的優(yōu)化措施

2.1 提取工序在傳統(tǒng)的提取法中，對(duì)芳香水和揮發(fā)油類藥物，可采用水蒸汽蒸餾法，避免有效成分的破壞。對(duì)于煎煮法，應(yīng)控制投料量和加水量，當(dāng)實(shí)際工藝中所遇到的提取罐空間不足、較大批量生產(chǎn)、需分開(kāi)多份次的提取時(shí)，可采用一種稱為“多級(jí)煎煮提取法”的新方法［8］。即將藥材分成多等份，每份的第一次提取液濾過(guò)后可濃縮，第二次提取液則用于下一份的第一次提取，依次類推，最后合并提取液濃縮。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，此法原理類似于多級(jí)浸出工藝，在加水量、濃縮時(shí)間、耗氣耗電量上都減少，提取得率也略有增大；究其原因，當(dāng)煎煮時(shí)間不變，藥材分多等份后表面積的增大、濃度梯度的提升和浸泡溫度的提高是促進(jìn)藥材成分溶出的重要因素，具體影響程度還待研究［8］。此法的有效利用，效率提高、成本降低、保證質(zhì)量。在多學(xué)科互相滲透并對(duì)提取原理深入研究的基礎(chǔ)上，已開(kāi)發(fā)出一些提取新技術(shù)，如超臨界流體萃取技術(shù)、超聲提取技術(shù)、酶法提取技術(shù)、半仿生提取技術(shù)和旋流提取技術(shù)等，其提取技術(shù)快速高效，避免浸出無(wú)效成分所帶來(lái)的影響，確保提取液的質(zhì)量，應(yīng)用前景廣［1］?？傊?，方法的不同對(duì)質(zhì)量的影響不同，應(yīng)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中的多重因素選擇適宜的方法。

2.2 分離純化工序在實(shí)際生產(chǎn)中，對(duì)于可溶性或不溶性雜質(zhì)，可分別通過(guò)添加沉淀劑或采用過(guò)濾法等方法進(jìn)行處理；對(duì)其傳統(tǒng)的分離純化工藝除雜效果存在的不足，可考慮其他的分離精制方法。在醇沉法的工藝中，操作雖簡(jiǎn)單，能提高藥液澄明度，但對(duì)其存在的缺點(diǎn)，應(yīng)用時(shí)，醇沉濃度和環(huán)境等條件需加以篩選。方法的篩選、參數(shù)的控制和人為操作對(duì)制劑質(zhì)量均有影響，濃度不同的乙醇，可以除去類型不同的雜質(zhì)；慢加快攪的加醇方式可以防止因局部濃度過(guò)高、迅速產(chǎn)生大量沉淀而吸附有效成分造成損失［2］。新的分離和精制方法有超濾法、高速離心法、大孔樹脂吸附法和絮凝沉淀法等；其中以高速離心法和超濾法的機(jī)械式分離技術(shù)較為先進(jìn)，保證藥品質(zhì)量，避免有效成分破壞，工藝流程短且能耗少，能有效去除藥液中大分子雜質(zhì)、膠體和細(xì)菌等［4］。

2.3 濃縮工序雙效濃縮器彌補(bǔ)了單效濃縮器的缺點(diǎn)，由于其省時(shí)節(jié)能的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用較廣。雙效濃縮器的這種蒸汽循環(huán)利用的方式，即可使一效蒸汽得到二次利用，又能使一效蒸汽在和二效藥液進(jìn)行熱交換后，降低蒸汽熱能，減少冷卻水的消耗，達(dá)到節(jié)能的效果［9］。經(jīng)科學(xué)分析可知，它比單效濃縮器節(jié)省耗汽45%左右，冷卻用水47%左右，對(duì)環(huán)境的污染少［5］。根據(jù)雙效濃縮器的工作原理及自動(dòng)化程度低等方面存在的不足，傳統(tǒng)的雙效濃縮器已有實(shí)施自動(dòng)化系統(tǒng)改造，設(shè)計(jì)的系統(tǒng)主要關(guān)鍵控制點(diǎn)功能如下：進(jìn)料控制、蒸汽控制、液位控制、真空度控制、泡沫控制、密度控制和冷凝溶媒控制等［6］。實(shí)踐證明，該自動(dòng)化系統(tǒng)效率、收率及穩(wěn)定性提高，成本和操作力度減少。在實(shí)際生產(chǎn)中，為了獲得更高比重的稠膏便于與藥粉的混合或達(dá)到工藝要求的密度，可將濃縮器排出來(lái)的浸膏轉(zhuǎn)移至敞口夾層鍋或小型濃縮器等設(shè)備中進(jìn)行最終收膏，提高濃縮速度和效率。對(duì)濃縮設(shè)備內(nèi)壁上殘留的濃稠膏，可用清洗的方式先加少量的沸水進(jìn)行清洗，再把清洗液轉(zhuǎn)入小型濃縮器進(jìn)行利用，從而提高得膏率，避免浪費(fèi)。

2.4 粉碎工序在傳統(tǒng)粉碎工藝的應(yīng)用中，對(duì)不同性質(zhì)藥材的粉碎，要根據(jù)中藥自身特性、臨床需求和加工條件等選擇適宜的方法，常采用干法和濕法等粉碎方法。其中干法粉碎可采用混合粉碎（串料法、串油法）或單獨(dú)粉碎，濕法粉碎常用水飛法和加液研磨法。對(duì)堅(jiān)硬塊大的藥材，可不加篩網(wǎng)或用5目篩網(wǎng)先粗粉碎，再細(xì)粉碎；對(duì)貴重或少量藥材，可使用小型或手提式粉碎機(jī)粉碎。由于藥材微細(xì)化與藥物的溶解釋放、藥物在體內(nèi)的吸收和生物利用度之間有著密切關(guān)系，為了提高中藥粉碎度，超細(xì)粉碎化技術(shù)逐漸得到廣泛應(yīng)用。超微粉碎技術(shù)是利用超聲粉碎和超低溫粉碎技術(shù)，使原生藥材從傳統(tǒng)工藝得到的粒度細(xì)化到中心粒徑10μm左右，藥材細(xì)胞的破壁率≥95%，適合熱敏性和低熔點(diǎn)物料，使有效成分直接暴露，溶出和起效也更加完全；粉碎在低溫、負(fù)壓的環(huán)境中，不產(chǎn)生局部過(guò)熱，速度快，可有效保留藥材中的有效成分，提高藥效［10］。目前，超微粉碎設(shè)備主要有氣流式粉碎機(jī)、高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)、容器驅(qū)動(dòng)介質(zhì)粉碎機(jī)和介質(zhì)攪拌粉碎機(jī)等，其中，應(yīng)用較廣的是氣流粉碎機(jī)［11］。超微粉碎技術(shù)作為細(xì)胞級(jí)粉碎技術(shù)，提高了原料利用率和物料質(zhì)量，適于要求無(wú)菌粉末的處理，但其粉碎費(fèi)用高。

2.5 制粒工序濕法制粒解決了生產(chǎn)環(huán)境中粉塵的問(wèn)題，彌補(bǔ)了其他工藝上的不足。對(duì)濕法制粒中不同方法所存在的工藝缺點(diǎn)，可從影響工藝的內(nèi)外因素等方面改進(jìn)，如通過(guò)處方調(diào)配、設(shè)備操作等方法來(lái)改善，使所制顆粒的外觀美、流動(dòng)性、均勻度和成品質(zhì)量等更標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)該法中存在的黏性大等問(wèn)題，必要時(shí)可噴加適宜濃度的乙醇混合和制粒，改善軟材黏度，也使制粒過(guò)程易行和顆粒硬度均勻適中。干法制粒適用于對(duì)濕、熱敏感性高的物料，對(duì)其影響顆粒的質(zhì)量問(wèn)題，重壓法可通過(guò)壓力、破碎和制粒的速度等參數(shù)控制；滾壓法可通過(guò)投料速度、滾輪的轉(zhuǎn)速和壓力等參數(shù)控制。對(duì)投料和滾壓裝置中存在的不足，可通過(guò)改進(jìn)設(shè)備和工藝來(lái)完善，如加裝螺旋推進(jìn)器、對(duì)物料進(jìn)行脫氣處理和加裝滾壓裝置的冷卻設(shè)備等。因干法制粒對(duì)物料的可壓性要求較高，而物料自身成分復(fù)雜，存在黏性大和易吸濕等局限性，故應(yīng)用不廣。新一代的噴霧干燥制粒工藝采用微機(jī)控制的方法，是液態(tài)物料集噴霧干燥、流化制粒于一體的制粒過(guò)程，干燥速度快且物料溫度低，適用于熱敏性物料，制成的顆粒溶解性、流動(dòng)性和分散性較好［7］。該工藝減少了輔料用量，處于密閉的負(fù)壓環(huán)境中，不易污染；但也存在一些缺點(diǎn)待以改進(jìn)，如噴嘴易堵塞、料液易粘壁、顆粒易粘塊、粒度不均和人工上出料等。綜上所述，由于工藝和設(shè)備以及實(shí)際情況下的各種因素存在的局限性，應(yīng)根據(jù)物料自身的理化性質(zhì)，所需顆粒的特性等多方面的研究，選擇適宜的制粒工藝。

2.6 制丸工序在泛制法中，為節(jié)約時(shí)間，提高效率，解決傳統(tǒng)起模方式中的不足，可采用“導(dǎo)母法”起模，即用上一批的相同品種合格成品少量作導(dǎo)母。此起模方法因?qū)副砻婀饣?，沾水量少，故難以粘附細(xì)粉；模粉用量宜大，噴水宜集中于糖衣鍋底部的模粉處，切忌直接噴灑在導(dǎo)母粒上；旋轉(zhuǎn)時(shí)間宜長(zhǎng)，靠導(dǎo)母間相互撞擊形成模粒［12］。此外，也可直接通過(guò)糖衣鍋內(nèi)表面粉刷制模的方法，方便快捷。對(duì)泛丸操作中存在的黏性大小問(wèn)題，其加水量以能潤(rùn)濕丸子且不粘塊即可，條件允許可適當(dāng)加入煉蜜作黏合劑，增加黏性和口感，也可噴灑約30%的乙醇防止粘連。該工藝采用篩取100或120目原細(xì)粉蓋面，保證外觀和質(zhì)量，便于后序工藝。當(dāng)少量生產(chǎn)時(shí)，可利用處方中部分藥材所煎煮的提取液作為黏合劑直接進(jìn)行泛丸，簡(jiǎn)化工藝。在塑制法中，對(duì)軟材過(guò)黏的問(wèn)題，必要時(shí)可適當(dāng)噴加約40%的乙醇來(lái)調(diào)節(jié)黏度。對(duì)混合中的不均勻，宜增加膏粉的混合時(shí)間，保證丸粒的含量、性質(zhì)、質(zhì)量和療效等。對(duì)設(shè)備里殘留的藥料軟材，為避免浪費(fèi)，可用事先制作備用的淀粉軟材擠出原藥料出條，待原藥料全部制丸完畢即可；也可配置一個(gè)小型手動(dòng)壓條器，將殘留藥料捏緊后壓成丸條，再將丸條切制成丸［13］。隨著現(xiàn)代丸劑技術(shù)的發(fā)展，濃縮丸的新工藝壓制法，即解決了浸膏與藥物細(xì)粉成型比例的工藝問(wèn)題，又減少了易揮發(fā)藥物成分的損失，確保產(chǎn)品質(zhì)量［14］。

3 總結(jié)

在實(shí)際生產(chǎn)中，由于各種經(jīng)濟(jì)、空間和法規(guī)等因素對(duì)院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)存在的制約，生產(chǎn)線上還是選擇傳統(tǒng)的工藝技術(shù)較廣。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的提高，院內(nèi)制劑生產(chǎn)中所存在的問(wèn)題，可通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)的革新與現(xiàn)代化技術(shù)的優(yōu)化，促進(jìn)中藥制劑的發(fā)展。各種新技術(shù)的應(yīng)用，從整體上提高了中藥制劑水平，要經(jīng)過(guò)系統(tǒng)和科學(xué)的工藝研究，才能確保制劑的質(zhì)量療效和穩(wěn)定性；對(duì)整個(gè)工藝流程要實(shí)現(xiàn)全程的優(yōu)化和管理，才能使中藥制藥行業(yè)達(dá)到新的高度。