非小細(xì)胞肺癌基因突變與影像特征相關(guān)性的研究進(jìn)展

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院PET/CT中心，山東 青島 266021)

隨著分子病理技術(shù)的進(jìn)步，基因突變檢測(cè)成為非小細(xì)胞肺癌臨床常規(guī)診斷手段，基于基因檢測(cè)的分子靶向治療也逐漸成為非小細(xì)胞肺癌治療的有效方法之一。傳統(tǒng)基因檢測(cè)會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生創(chuàng)傷并且存在假陰性可能，因此探討非小細(xì)胞肺癌基因突變與影像特征的相關(guān)性成為當(dāng)前熱門的研究方向之一。本文將非小細(xì)胞肺癌不同基因突變型與各種影像學(xué)征象之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以了解研究的現(xiàn)狀。

1 檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌基因狀態(tài)的意義

如今臨床上表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)已被廣泛用作EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌的一線、二線或輔助治療藥物，但野生型肺癌病灶對(duì)此類藥物極不敏感[1]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變是在非小細(xì)胞肺癌中較為常見的另一種基因突變型，CUI等[2]認(rèn)為無論作為一線還是二線治療藥物，克唑替尼均可以顯著延長非小細(xì)胞肺癌病人的中位無進(jìn)展生存期(PFS)。鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)基因突變?yōu)槌鼸GFR基因突變之外最容易發(fā)生的突變型，約占所有類型腫瘤基因突變的30%，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，司美替尼與多西環(huán)素聯(lián)合治療能顯著延長伴有KRAS基因突變的晚期肺癌病人的客觀緩解率、PFS以及總生存期[3]?？梢娀蛲蛔兊臋z測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療具有重要價(jià)值。目前，組織學(xué)活檢是檢測(cè)基因狀態(tài)的最主要方法，但其具有創(chuàng)傷性，并且有可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果[4]。腫瘤基因型的改變會(huì)影響腫瘤病灶的組織形態(tài)及生物學(xué)特征，形態(tài)學(xué)及生物特征的異質(zhì)性為影像學(xué)表現(xiàn)的基礎(chǔ)，此為探討基因突變與影像學(xué)特征之間的相關(guān)性提供了可能性。

2 非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變與影像學(xué)征象的相關(guān)性

2.1 EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌形態(tài)學(xué)影像特征

現(xiàn)階段，國內(nèi)外對(duì)于非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變與CT形態(tài)特征的相關(guān)性研究并未達(dá)成共識(shí)。在多數(shù)研究中，EGFR基因突變型及野生型非小細(xì)胞肺癌中磨玻璃密度病灶的發(fā)生概率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LIU等[5]及HASEGAWA等[6]均認(rèn)為磨玻璃密度結(jié)節(jié)(GGO)較常見于EGFR基因突變型的非小細(xì)胞肺癌。HSU等[7]對(duì)162例Ⅰ期肺腺癌研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR基因突變型中，相較于單純磨玻璃樣結(jié)節(jié)，部分GGO更加常見，尤其是在L858R外顯子突變的病灶中。ZOU等[8]的研究認(rèn)為，只有GGO可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的獨(dú)立CT征象，其他的征象均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且純GGO或含磨玻璃密度的混合密度結(jié)節(jié)比實(shí)性結(jié)節(jié)更常見于EGFR基因突變型的病灶之中，尤其是磨玻璃密度面積構(gòu)成比>0而≤50%的病灶。

腫瘤的大小作為描述病灶最基本的特征，也是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的重要指標(biāo)。LIU等[5]針對(duì)亞洲人群中385例手術(shù)切除的肺腺癌進(jìn)行的研究顯示，EGFR基因突變型腫瘤病灶常小于野生型。相關(guān)研究表明，野生型比EGFR基因突變型腫瘤體積更大，并且發(fā)現(xiàn)21外顯子位點(diǎn)突變的腫瘤病灶體積通常大于19外顯子位點(diǎn)突變的腫瘤病灶[9-10]。

除密度、大小之外，腫瘤的內(nèi)部特征、界面特征及瘤周征象也具有一定的預(yù)測(cè)意義，但研究結(jié)論目前尚不一致，存在較大爭(zhēng)議。HASEGAWA等[6]研究顯示，分葉征是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變型的主要界面特征。HSU等[9]的研究結(jié)果表明，野生型非小細(xì)胞肺癌的生長形態(tài)更加不規(guī)則，并且相比EGFR基因突變型，腫瘤病灶內(nèi)部更容易發(fā)生鈣化。LIU等[5]則認(rèn)為EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌腫瘤邊界更常見到毛刺征象。在對(duì)腫瘤內(nèi)部特征的研究中，RIZZO等[10]及LIU等[5]均認(rèn)為支氣管充氣征與EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌病灶密切相關(guān)，LIU等[5]還認(rèn)為空泡征更經(jīng)常見于EGFR基因突變型肺腫瘤病灶，但在HASEGAWA等[6]的研究結(jié)果中，空洞則多見于野生型肺癌病灶。如血管連接征、胸膜凹陷征等瘤周征象一直以來都作為診斷肺腫瘤良惡性的標(biāo)準(zhǔn)之一，在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腫瘤基因的突變時(shí)也具有重要的臨床意義。LIU等[5]及RIZZO等[10]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌較常出現(xiàn)血管集束征及胸膜凹陷征，HASEGAWA等[6]還認(rèn)為基因突變與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且野生型非小細(xì)胞肺癌更容易發(fā)生胸腔積液。

然而，部分學(xué)者的研究與以上研究結(jié)論相反，如GLYNN等[11]認(rèn)為沒有任何CT征象可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌的EGFR基因突變，在該研究中所有CT特征在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變時(shí)差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的代謝特征

GUAN等[12]的研究結(jié)果表明，EGFR基因突變型的非小細(xì)胞肺癌病灶的SUVmax低于野生型，ROC曲線的臨界值為8.1，預(yù)測(cè)模型的總體準(zhǔn)確度、靈敏度以及特異度分別為77.6%、64.6%和82.5%。TAKAMOCHI等[13]也認(rèn)為EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌病灶的SUVmax低于野生型，該研究中ROC曲線的SUVmax臨界值為2.69，診斷的靈敏度和特異度分別為60%及61%。LV等[14]研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變與肺內(nèi)原發(fā)病灶SUVmax、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SUVmax及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶SUVmax較低相關(guān)，研究認(rèn)為肺內(nèi)原發(fā)病灶SUVmax<7.0可以預(yù)測(cè)基因突變。HUANG等[15]的研究結(jié)果則與以上結(jié)果相反，其對(duì)未經(jīng)治療的ⅢB、Ⅳ期肺癌病人進(jìn)行了單因素以及多因素分析，研究結(jié)果表明EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌病灶相比野生型18F-FDG攝取值更高，SUVmax臨界值為9.5。

除SUVmax之外，腫瘤代謝體積(MTV)以及腫瘤糖酵解總量(TLG)已經(jīng)逐漸作為檢測(cè)腫瘤代謝活性的比較常用指標(biāo)。MINAMIMOTO等[16]認(rèn)為，僅SUVmax可以作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腫瘤基因突變的相關(guān)因素，MTV以及TLG均與之無關(guān)。李天女等[17]則認(rèn)為TLG可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腫瘤病灶EGFR基因突變的獨(dú)立因素，SUVmax、MTV以及TLG預(yù)測(cè)基因突變的最佳臨界值分別為7.99、6.09 cm3和35.08 g。LIU等[18]也研究了MTV與非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變之間關(guān)系，多因素分析表明，低MTV(≤11.0 m3)的無吸煙史病人，其生長于周圍肺野的腫瘤更易發(fā)生EGFR基因突變。

然而，部分研究表明，SUVmax不能作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的獨(dú)立因素，不具備預(yù)測(cè)基因突變的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過多因素分析，LEE等[19]認(rèn)為只有性別、吸煙史、組織學(xué)分型及腫瘤大小可以納入預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的標(biāo)準(zhǔn)，盡管基因突變型與野生型的SUVmax攝取值在單因素分析中存在差異性，但在多因素分析中均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SUVmax之間的差異主要取決于腫瘤組織學(xué)分型及吸煙史，而不是基因突變本身。

2.3 影像組學(xué)的應(yīng)用

近年來，許多研究對(duì)腫瘤病灶提取大量的影像學(xué)信息，建立數(shù)學(xué)模型，運(yùn)用影像組學(xué)的方式來獲得更為精準(zhǔn)的腫瘤預(yù)測(cè)征象。LIU等[20]對(duì)298例手術(shù)切除的周圍性肺腺癌進(jìn)行分析，每個(gè)腫瘤提取了219個(gè)3D征象，其中CT衰減能量、腫瘤主要生長方向、小波和定律規(guī)定的紋理可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的組學(xué)征象。多因素Logistic回歸模型表明，在臨床模型中增加影像組學(xué)特征可以提高預(yù)測(cè)的效能，使AUC從0.667提高到0.709。OZKAN等[21]分析了對(duì)比度、相關(guān)、逆差距、二階距以及熵5個(gè)CT灰度紋理特征，其中二階距和熵在EGFR基因突變型及野生型非小細(xì)胞肺癌中的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，19位點(diǎn)突變逆差距小于21位點(diǎn)突變。YIP等[22]應(yīng)用PET相關(guān)影像組學(xué)分析了21種影像學(xué)征象，包括19種獨(dú)立組學(xué)征象和2種傳統(tǒng)PET影像學(xué)征象(MTV和SUVmax)，認(rèn)為其中的8種組學(xué)征象和2種傳統(tǒng)征象對(duì)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變具有預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC=0.590～0.670)。

3 非小細(xì)胞肺癌ALK基因突變與影像學(xué)征象的相關(guān)性

現(xiàn)階段，對(duì)非小細(xì)胞肺癌ALK基因重排與CT征象之間相關(guān)性的研究尚處于初期階段，研究結(jié)論多樣。ZHOU等[23]研究了346例肺腺癌病人，認(rèn)為相較于野生型病灶，單純GGO較少見于ALK基因突變型，并且其腫瘤陰影消失率(TDR)也比較低。PARK等[24]認(rèn)為ALK基因突變型的肺腫瘤體積較小，且多數(shù)為實(shí)性結(jié)節(jié)。YAMAMOTO等[25]構(gòu)建了非小細(xì)胞肺癌ALK基因突變預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)因素包括腫瘤位于中心位置、缺乏胸膜尾征、大量胸水及病人年齡小于60歲，診斷的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為83.3%、77.9%、78.8%，他們同時(shí)對(duì)肺腫瘤CT征象與預(yù)后進(jìn)行了相關(guān)性分析，認(rèn)為腫瘤病灶周邊血管紊亂預(yù)示著克唑替尼治療預(yù)后不良。

WANG等[26]認(rèn)為腫瘤直徑>5 cm以及N2、N3期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見于ALK基因突變的非小細(xì)胞肺癌，而空泡征及GGO較少見，并且ALK基因突變型肺癌病灶的TDR更低。CHOI等[27]通過多因素回歸分析顯示，分葉、N2或N3期淋巴結(jié)侵犯和通過淋巴管肺轉(zhuǎn)移更常見于ALK基因突變型的非小細(xì)胞肺癌。HALPENNY等[28]認(rèn)為，ALK基因突變型的非小細(xì)胞肺癌更易發(fā)生多中心的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。KIM等[29]研究了497例非小細(xì)胞肺癌病人，多因素分析表明年輕病人、實(shí)性病灶、邊緣分葉及增強(qiáng)CT明顯強(qiáng)化是預(yù)測(cè)腫瘤病灶發(fā)生ALK基因突變的獨(dú)立因素。

目前對(duì)于非小細(xì)胞肺癌18F-FDG PET/CT征象與ALK基因突變關(guān)系的研究較少。LV等[14]針對(duì)849例中國人開展的回顧性研究中，發(fā)生于ALK基因突變型非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SUVmax較高，但在多因素分析中差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PUTORA等[30]則認(rèn)為ALK基因突變型非小細(xì)胞肺癌原發(fā)病灶平均SUVmax遠(yuǎn)高于野生型及EGFR基因突變型，并且腫瘤病灶多為中心性生長。CHOI等[31]分析了331例非小細(xì)胞肺癌病人，也認(rèn)為ALK基因突變型SUVmax較高，且更易向淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是中等大小的病灶。

4 非小細(xì)胞肺癌KRAS基因突變與影像學(xué)征象相關(guān)性

KRAS是除EGFR之外最容易發(fā)生突變的基因，然而目前KRAS基因突變的研究多針對(duì)大腸癌，關(guān)于肺癌KRAS基因突變與影像學(xué)征象的研究較少，且結(jié)論不一。RIZZO等[10]研究認(rèn)為KRAS基因突變的非小細(xì)胞肺癌病灶多為圓形，并且在非原發(fā)腫瘤肺葉可見多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。SUGANO等[32]的研究結(jié)果顯示，KRAS基因突變?nèi)菀装l(fā)于腫瘤直徑≥31 mm的非小細(xì)胞肺癌病灶，空洞、GGO和磨玻璃密度面積百分比(G/T)在KRAS基因突變型與野生型病灶中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CAICEDO等[33]針對(duì)340例Ⅲ、Ⅳ期肺癌病人進(jìn)行研究，KRAS基因突變病人相比EGFR基因突變和野生型病人18F-FDG攝取值更高，應(yīng)用年齡、性別、AJCC分級(jí)和SUVmean建立Logistic回歸模型，診斷的靈敏度以及特異度分別為78.6%和62.2%。MINAMIMOTO等[16]則持有不同的看法，認(rèn)為任何PET參數(shù)都不能預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌KRAS基因突變，而吸煙可以作為預(yù)測(cè)基因突變型的獨(dú)立因素。

5 展望

總之，非小細(xì)胞肺癌基因突變與影像學(xué)征象相關(guān)性的研究較多，但結(jié)論不一。將腫瘤分子生物學(xué)特征與影像特征相關(guān)聯(lián)，使研究從微觀到宏觀，為腫瘤的精準(zhǔn)診斷與治療提供了一種新的方法與研究方向。另外，除EGFR、ALK及KRAS基因突變之外，ROS1、C-MET、BRAF等基因突變也可發(fā)生于非小細(xì)胞肺癌中，但因其發(fā)生概率小，病例數(shù)目較少，目前國內(nèi)外尚未發(fā)表關(guān)于以上基因突變與影像學(xué)征象相關(guān)性的研究，這為將來的研究提供了可能空間。