2018年NCCN指南更新版膽囊癌診治進(jìn)展述評*

耿智敏　湯朝暉

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普通外科，上海 200092)

膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)是起源于膽囊黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第六位[1]。近年來全球發(fā)病率有上升趨勢，尤其以印度、智利和中國為著[2]。膽囊癌具有高度的異質(zhì)性，侵襲性強(qiáng)，發(fā)病隱匿，早期診斷困難，易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，根治性切除率低，缺乏有效的綜合治療手段，治療效果極差，嚴(yán)重威脅公眾健康水平。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的《腫瘤臨床實踐指南》是基于高質(zhì)量及最新的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)所制定的臨床診療建議，為臨床醫(yī)生提供了規(guī)范化的循證醫(yī)學(xué)支持。2018年2月14日NCCN發(fā)布了2018年V1版指南(以下簡稱“新版指南”)，相比2016年V1版指南(以下簡稱“舊版指南”)， “新版指南”對膽囊癌進(jìn)行了多方面的補(bǔ)充和完善。本文就“新版指南”對膽囊癌診治進(jìn)展做一述評。

1　NCCN膽囊癌指南更新內(nèi)容

1.1術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌膽囊癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷相對比較困難，早期膽囊癌通常大多是在術(shù)中或術(shù)后膽囊病理檢查時意外發(fā)現(xiàn)[3]。對于術(shù)中和術(shù)后發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌，首先應(yīng)當(dāng)確定腫瘤分期，根據(jù)TNM分期施行相應(yīng)的根治手術(shù)。舊版指南僅建議術(shù)中膽囊冰凍切片檢查，即根據(jù)T分期考慮擴(kuò)大的膽囊癌根治術(shù)；新版指南增加了可疑淋巴結(jié)的冰凍切片檢查，即增加了N分期，分期更為全面準(zhǔn)確，對手術(shù)的方式和范圍指導(dǎo)意義更大。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽囊癌，未做根治性切除，術(shù)后再評估檢查，新版指南由“增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT”更新為“腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)”評估更為全面。對于評估可切除者，手術(shù)方式由“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃±膽管切除”更新為“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃±根據(jù)腫瘤侵犯決定膽管切除”，對于是否聯(lián)合膽管切除更為具體。對于評估不可切除者，新版指南治療方案添加了“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)檢測”；修改“氟尿嘧啶化放療”為“EBRT同步氟尿嘧啶化療”；增加了放療選項；此外新增哌姆單抗(Pembrolizumab) 治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高 (MSI-H)的腫瘤。

1.2術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌由于各種原因，部分患者術(shù)中未能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤，術(shù)后病理檢查確診膽囊癌。此時，外科醫(yī)生應(yīng)復(fù)習(xí)手術(shù)記錄細(xì)節(jié)，回顧膽囊切除是否完整，有無轉(zhuǎn)移的跡象、病變位置以及其他相關(guān)信息。并與病理醫(yī)生溝通，復(fù)習(xí)病理報告，評估T分期、膽囊管切緣和其他切緣有無癌殘留，為再次根治手術(shù)準(zhǔn)備。對于意外膽囊癌二次術(shù)前檢查評估，指南均建議多學(xué)科聯(lián)合診療(multidisciplinary treatment,MDT)。對于病理檢查報告提示膽囊癌為T1a期、手術(shù)切緣陰性，指南均建議觀察，無需再次根治手術(shù)。對于T1b期以上意外膽囊癌，二次術(shù)前檢查評估新版指南在“增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT，腹腔鏡探查分期”基礎(chǔ)上增加了“腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)”。治療方案同術(shù)中發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌。新版指南同時增加了意外膽囊癌膽囊管淋巴結(jié)陽性者的處理，術(shù)前影像學(xué)檢查評估包括腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)，腹腔鏡探查分期，增加了MSI檢測。患者二次術(shù)前建議新輔助化療，化療方案包括氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或吉西他濱為基礎(chǔ)的方案；鼓勵參加臨床試驗。

1. 3術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的膽囊占位性病變對于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的膽囊占位性病變，術(shù)前應(yīng)結(jié)合胸部、腹部和盆腔的橫斷面成像檢查進(jìn)行分期。新版指南術(shù)前檢查評估在“病史/體格檢查，增強(qiáng)CT/MRI，肝功能檢查，胸部CT，外科評估，剩余肝臟評估，CEA、CA19-9檢測，腹腔鏡探查分期”基礎(chǔ)上增加了“腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)”。CEA和CA19-9是基線檢查，不能確定診斷。新版指南建議對于膽囊癌侵犯肝臟和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期膽囊癌，可以考慮新輔助化療。對于評估可切除者，手術(shù)方式和范圍同前；對于評估不可切除者，新版指南在原活檢基礎(chǔ)上增加了MSI檢測。治療方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化療；增加了放療選項；新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab)，僅用于 MSI-H的腫瘤。

1.4膽囊癌合并黃疸膽囊癌一旦出現(xiàn)黃疸通常預(yù)示預(yù)后較差，術(shù)前需要詳細(xì)的外科評估。盡管黃疸是切除的相對禁忌癥，在經(jīng)驗豐富的?？浦行?，部分經(jīng)過篩選的患者可以嘗試根治性切除[4-6]。術(shù)前檢查評估與包塊型基本相同，增加了膽道造影檢查，首選MRCP，只有在同時有治療需求時才選擇ERCP/ PTC，去除了剩余肝臟評估，外科評估建議MDT。術(shù)前檢查新版指南增加了“腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)”。評估可切除者，術(shù)前需膽道引流減黃，手術(shù)方式和范圍為“膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤整塊切除+淋巴清掃+膽管切除”。新版指南建議術(shù)前新輔助化療，證據(jù)級別2B，化療方案可選擇氟尿嘧啶為基礎(chǔ)吉西他濱為基礎(chǔ)的方案；或參加其他臨床試驗。評估不可切除者，新版指南在原活檢基礎(chǔ)上增加了MSI檢測，其余治療方案同膽囊占位性病變。

1.5膽囊癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移膽囊癌一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則只能姑息治療。建議對于不可切除患者術(shù)前詳細(xì)評估，通過活檢確定診斷。因多數(shù)患者合并膽道梗阻，指南建議膽道引流減黃，原則上減黃后才能進(jìn)行化療[5]。建議減黃后復(fù)查CA19-9?；熆刹扇〖魉麨I/順鉑聯(lián)合方案；其他吉西他濱為基礎(chǔ)或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或的方案；參加臨床試驗；最佳支持治療。新版指南增加了活檢基礎(chǔ)上MSI檢測。新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab) ，僅用于 MSI-H的腫瘤。

1.6術(shù)后輔助治療及監(jiān)測術(shù)后輔助治療是延長膽囊癌患者生存時間，降低腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段。舊版指南推薦膽囊癌切除術(shù)后，除外T1a或T1b,N0患者，其余建議氟尿嘧啶化放療或氟尿嘧啶或吉西他濱化療，或觀察。如果臨床需要，建議術(shù)后2年內(nèi)每6個月復(fù)查影像檢查，然后每年1次到5年。同時檢測CEA和CA19-9。對于復(fù)發(fā)患者，應(yīng)按前述指南內(nèi)容重新檢查評估及相應(yīng)治療。

新版指南根據(jù)切緣有無癌殘留及N分期采取不同的輔助治療，更注重個體化治療。對于切緣陰性(R0)，區(qū)域淋巴結(jié)陰性或切緣原位癌，建議如下：觀察；氟尿嘧啶化放療；以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或以吉西他濱為基礎(chǔ)方案化療；參加臨床試驗。對于切緣陽性(R1)或肉眼殘余病灶(R2)或區(qū)域淋巴結(jié)陽性，建議氟尿嘧啶化放療，然后行額外的氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案化療；氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或以吉西他濱為基礎(chǔ)化療+/-氟尿嘧啶化放療；參加臨床試驗。術(shù)后監(jiān)測同前。

2　AJCC第八版膽囊癌TNM分期更新內(nèi)容

指南同時更新了第 8 版 AJCC 癌癥分期系統(tǒng)，膽囊癌主要更新內(nèi)容如下：①對T2 期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，將腹腔側(cè)腫瘤分期為T2a期，肝臟側(cè)為T2b期。當(dāng)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，前者為IIA期，后者為IIB期，證據(jù)等級Ⅱ級。②將原先按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位劃分N分期改為按轉(zhuǎn)移性(陽性)淋巴結(jié)數(shù)目劃分，1～3枚淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移定義為N1期，≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為N2期。為了準(zhǔn)確判斷 N 分期，建議最少檢出淋巴結(jié)數(shù)目為 6枚，證據(jù)等級Ⅲ級[7-8]。

來自國際多中心的一項研究結(jié)果顯示，T2期腫瘤位于肝臟側(cè)的患者(T2h)較位于腹腔側(cè)的患者(T2p)具有更高的血管侵犯(51%/19%)、神經(jīng)浸潤(33%/8%)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(40%/17%)，3年及5年生存率分別為52.1%/73.7%及42.6%/64.7%，而T1及T3期患者無差異。多因素分析顯示，腫瘤位于肝臟側(cè)是T2期膽囊癌患者的預(yù)后獨立因素。根治性切除術(shù)后T2h及T2p的肝臟復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移率分別為23%/3%及16%/3%[9]。該研究為T2期膽囊癌劃分為T2a及T2b提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

雖然AJCC第7版中依據(jù)陽性淋巴結(jié)解剖學(xué)位置進(jìn)行的N分期是現(xiàn)行最為廣泛接受的淋巴結(jié)分期方法，然而針對部分淋巴結(jié)(胰周淋巴結(jié)、腹腔干淋巴結(jié))的歸屬，JSBS分期系統(tǒng)與TNM分期系統(tǒng)中針對淋巴結(jié)分站劃分等的爭議[10-11]，AJCC N分期對于預(yù)后的評估價值一直存在爭議。近年來逐漸提出了陽性淋巴結(jié)數(shù)目(number of metastatic lymph nodes, NMLN)、陽性淋巴結(jié)率(Lymph Node Ratio，LNR)及陽性淋巴結(jié)對數(shù)發(fā)生比(The Log Odds of metastatic LN，LODDS)，這3項指標(biāo)用于評判淋巴結(jié)狀態(tài)，與傳統(tǒng)的N分期僅注重轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置不同，此3者均考慮了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量，其中LNR及LODDS同時也考慮到了清掃所得陰性淋巴結(jié)數(shù)量。NMLN是近年來較為受到重視的淋巴結(jié)分期指標(biāo)[12-13]。多項研究已證實，NMLN為影響膽囊癌根治性切除患者預(yù)后的獨立危險因素[14-16]，且近年來研究中所得NMLN截點均為4[12-14]。當(dāng)陽性淋巴結(jié)≥4 枚時定義為N2期，其意義等同于原分期中轉(zhuǎn)移至主動脈旁、腔靜脈旁、腸系膜上動脈和/或腹腔動脈干周圍淋巴結(jié)，這意味著部分原分期為N1期的病人可能被重新劃分為N2期，腫瘤分期將由ⅢB期變?yōu)棰鬊期，更好地體現(xiàn)了膽囊癌一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差的生物學(xué)特點。同時這種按轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目分期的方法具有更好的臨床實用性和可重復(fù)性。

3　膽囊癌診治進(jìn)展

3.1術(shù)前可切除性評估術(shù)前可切除性的全面評估不僅影響膽囊癌治療方式的選擇及預(yù)后，避免無效的姑息性探查手術(shù)，并且可以有效地降低術(shù)后肝功能不全等并發(fā)癥。新版指南術(shù)前評估檢查更為全面，體現(xiàn)在：①無論是意外膽囊癌或術(shù)前懷疑的膽囊癌，術(shù)前檢查新版指南均更新“增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT”為“腹部/盆腔多時相增強(qiáng)CT/MRI，胸部CT+/-增強(qiáng)”，評估更為全面。②根據(jù)膽囊癌的不同部位和表現(xiàn)，檢查重點不同。針對膽囊占位性病變，術(shù)前強(qiáng)調(diào)剩余肝臟體積的評估；針對合并黃疸的膽囊癌，強(qiáng)調(diào)膽道侵犯的評估。③強(qiáng)調(diào)多學(xué)科聯(lián)合診療(MDT)在術(shù)前評估的重要性。④因為膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移非常常見，術(shù)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評估有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是肝門部、胃左及腹主動脈-腔靜脈區(qū)域。PET-CT對于評估區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感性有限，但特異性較高，當(dāng)CT/MRI有可疑發(fā)現(xiàn)時，應(yīng)當(dāng)考慮行PET-CT檢查[17-18]。但前瞻性試驗并未推薦術(shù)前常規(guī)PET-CT檢查。

3.2手術(shù)方式和范圍改進(jìn)根治性手術(shù)切除目前仍然是膽囊癌患者的唯一有效治療手段，手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于膽囊癌的TNM分期。膽囊癌的基本術(shù)式為膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤的整塊切除+淋巴清掃，肝臟切除的目的是達(dá)到R0切除，范圍通常包括IVb+V段切除，根據(jù)腫塊侵犯肝臟的范圍必要時行擴(kuò)大肝切除術(shù)；根據(jù)膽管侵犯情況決定是否聯(lián)合膽管切除，目的是做到R0切除，常規(guī)為了清掃淋巴而切除膽管不僅增加了并發(fā)癥發(fā)生率，并未改善預(yù)后[19-20]。

3.2.1第8版 AJCC 癌癥分期系統(tǒng)主要更新內(nèi)容為對T2 期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，將腹腔側(cè)腫瘤分期為T2a期，肝臟側(cè)為T2b期。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，T2a期和T2b期預(yù)后不同，因此手術(shù)方式和范圍也應(yīng)作出相應(yīng)調(diào)整。韓國一項多中心回顧性研究結(jié)果顯示，192例T2期膽囊癌行根治性切除(R0/R1)，T2p(腹腔側(cè))患者5年生存率高于T2h(肝臟側(cè))患者(84.9%/71.8%)。T2h組中，根治性膽囊切除(聯(lián)合肝臟切除+淋巴清掃)患者5年生存率高于未聯(lián)合肝臟切除患者(80.3%/30.0%)，肝切除的范圍(楔形切除/IVb+V段切除)對預(yù)后無影響；T2p組中，是否聯(lián)合肝切除及淋巴清掃的范圍對患者預(yù)后無影響。因此，對于T2期膽囊癌腫瘤位于肝臟側(cè)(膽囊床及頸部)建議聯(lián)合行肝切除，腹腔側(cè)腫瘤無需聯(lián)合肝切除，僅行根治性膽囊切除加淋巴清掃即可[21-22]。

3.2.2淋巴轉(zhuǎn)移為膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式在T3～T4期患者中淋巴轉(zhuǎn)移率可高達(dá)60%～80%[23-25]。淋巴清掃是膽囊癌根治性手術(shù)的重要組成部分，清掃的程度、范圍及數(shù)目亦是影響患者預(yù)后的重要影響因素。膽囊癌的區(qū)域淋巴結(jié)定義為沿膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管分布的淋巴結(jié)[11]。指南推薦的淋巴結(jié)清掃范圍包括肝門部、肝胃韌帶及十二指腸后所有的區(qū)域淋巴結(jié)。第8版 AJCC 癌癥分期系統(tǒng)中，一個重要更新即為膽囊癌N分期從既往的按位置劃分改為按轉(zhuǎn)移性(陽性)淋巴結(jié)數(shù)目劃分，建議最少檢出淋巴結(jié)數(shù)目為 6 枚，這一更新建立在大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上[26-28,14]。大量資料表明，對T1b以上的膽囊癌，D2區(qū)域淋巴結(jié)清掃較D1能更大程度地保證R0切除，從而提高病人存活率，且D2與D1淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥并無明顯差異[29]。同時D2清掃能更加明確膽囊癌的N分期，對預(yù)后評估提供幫助。

3.3新輔助治療進(jìn)展新版指南提出了新輔助治療的建議和化療方案，即在以下3種情況：①術(shù)后發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌，膽囊管淋巴結(jié)陽性；②膽囊癌合并黃疸，經(jīng)術(shù)前評估可切除者；③局部進(jìn)展期膽囊癌(膽囊癌侵犯肝臟和/或淋巴轉(zhuǎn)移)可考慮新輔助化療。新輔助化療方案可選擇以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案。目的是經(jīng)過化療后降期，提高R0切除率，同時可以篩選病例，排除腫瘤進(jìn)展過快的患者，避免無效的探查手術(shù)。這一更新體現(xiàn)了腫瘤綜合治療的理念，是對指南的重要補(bǔ)充和更新。

現(xiàn)有膽囊癌新輔助化療后進(jìn)行根治性切除的報道，也證實了新輔助化療的可行性。Sirohi等[30]的研究顯示，進(jìn)展期膽囊癌患者采用吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑行新輔助化療，總化療有效率為67.5%(25/37例)，手術(shù)切除的患者46%切緣達(dá)到R0，手術(shù)治療組中位生存期顯著高于未手術(shù)組，無進(jìn)展生存期分別為25.8和5.6個月。而Engineer等[31]對無法切除的進(jìn)展期膽囊癌患者行新輔助放化療后，在沒有擴(kuò)大手術(shù)范圍的情況下50%的患者達(dá)到了R0切除，5年生存率>40%。印度一項回顧性研究共納入21例經(jīng)術(shù)前評估無法手術(shù)切除的進(jìn)展期膽囊癌患者，經(jīng)吉西他濱和5-Fu新輔助化療3～6周期后，其中14例(66.7%)患者進(jìn)行了根治性手術(shù)，切緣為R0(1組)，7例患者無法手術(shù)切除(2組)，1組和2組術(shù)后生存期分別為42.8個月和6.6個月[32]。此外，一些個案報道也表明術(shù)前化療能使部分患者從中獲益[33]。

由于早期診斷困難，臨床上面對的大多數(shù)是進(jìn)展期膽囊癌，如何提高該部分患者的療效是我們面臨的主要問題。如何使無法手術(shù)切除的進(jìn)展期膽囊癌患者經(jīng)過治療降期，從而獲得根治性手術(shù)切除，是提高膽囊癌整體預(yù)后的關(guān)鍵。新輔助化療在乳腺癌等腫瘤已取得良好效果，相信隨著膽囊癌化療療效的進(jìn)一步提升，新輔助化療對膽囊癌患者特別是進(jìn)展期患者的預(yù)后改善意義更大。

3.4輔助治療進(jìn)展膽囊癌的輔助治療包括切除術(shù)后的輔助治療和不可切除患者的綜合治療，近年來腫瘤多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療模式(如放療、化療、分子靶向治療及生物免疫治療等)為探索提高晚期膽囊癌患者療效提供了新的手段。

由于膽囊癌的高度異質(zhì)性，既往普遍認(rèn)為膽囊癌對化療不敏感，導(dǎo)致化療進(jìn)展較緩慢。隨著膽囊癌基礎(chǔ)研究、藥物敏感性及耐藥研究的不斷深入，膽囊癌的輔助治療得到了較大進(jìn)展。指南推薦的化療方案主要有：吉西他濱/順鉑聯(lián)合方案；其他吉西他濱為基礎(chǔ)或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，氟尿嘧啶化放療。一項包括410例患者的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(ABC-02)表明，順鉑+吉西他濱組與吉西他濱組中位生存期分別為11.7個月和8.1個月，中位無進(jìn)展生存期分別為8個月和5個月，并且前者腫瘤控制率明顯提高[34]。Eckel等[35]一項涉及2810例患者的薈萃分析表明，吉西他濱+順鉑或奧沙利鉑是最有效的化療方案，并推薦作為晚期膽道腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。令人欣慰的是，新一代氟尿嘧啶類藥物-替吉奧對膽囊癌的有效率可達(dá)45%，并且與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時有效性增強(qiáng)，而毒副反應(yīng)無明顯增加[36]。2017年ASCO會議“膽道腫瘤的卡培他濱輔助治療：BILCAP 隨機(jī)研究(Abstract 4006)”結(jié)果表明，單藥卡培他濱輔助治療可延長膽道腫瘤術(shù)后患者中位 OS約1年，將卡培他濱作為輔助治療可延長膽道腫瘤患者的OS，有望成為該部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[37]。

新版指南對于不可切除患者治療方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化療；增加了放療選項。當(dāng)使用EBRT、IMRT(適形調(diào)強(qiáng)放療)和SBRT(立體定向放療)時強(qiáng)烈建議使用圖像引導(dǎo)放療以提高治療精確性，并減少治療相關(guān)毒性。Wang等[38]對美國SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫1995～2005年1137例膽囊癌切除術(shù)后患者進(jìn)行列線圖建模分析，證實術(shù)后聯(lián)合放化療療效優(yōu)于單純化療。對于可切除的肝外膽管癌和膽囊癌患者，新版指南建議手術(shù)切除后使用常規(guī)三維適形放療或IMRT進(jìn)行EBRT治療。放療靶區(qū)包括局部引流淋巴結(jié)和瘤床。局部引流淋巴結(jié)靶區(qū)放療劑量為：45Gy(1.8 Gy/f)；瘤床放療劑量為：50～60 Gy(1.8～2 Gy/f)，根據(jù)切緣是否陽性確定具體的放療劑量。對于不能切除膽囊癌，無論任何部位的腫瘤，都適于放射治療(三維適形放療、IMRT或SBRT)。膽道腫瘤的SBRT劑量一般為30～50 Gy(3～5 f)，具體的放療劑量取決于正常器官受量的限制和潛在的肝功能。

3.5精準(zhǔn)治療嶄露頭角精準(zhǔn)醫(yī)療是以患者腫瘤的基因組信息，結(jié)合蛋白水平和其他腫瘤特性，為患者進(jìn)行診斷和制定最佳治療方案，是以個體化治療為基礎(chǔ)發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)理念與醫(yī)療模式，生物醫(yī)學(xué)及生物信息學(xué)研究的興起使得對腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)診斷和個體化治療成為可能。新版指南首次建議對不可切除的膽囊癌進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性( microsatellite instability，MSI)檢測，新增了一個治療選項：哌姆單抗(Pembrolizumab) 用于 MSI-H的腫瘤。派姆單抗是一種針對 PD-1/ PD-L1通路的單克隆抗體，靶向PD-1的單克隆抗體可以阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結(jié)合，從而使T淋巴細(xì)胞可以攻擊腫瘤，行使抗腫瘤免疫功能。有限的臨床試驗數(shù)據(jù)支持在這種情況下(無法切除的腫瘤)使用哌姆單抗[39]。

MSI現(xiàn)在已經(jīng)被公認(rèn)為是惡性腫瘤形成的一個新機(jī)制，人們越來越關(guān)注MSI在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用價值。MSI已經(jīng)成為近年來分子生物學(xué)研究的熱點之一，對MSI的產(chǎn)生機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展、早期診斷、個體化治療、監(jiān)測預(yù)后及復(fù)發(fā)等方面的研究已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展。

美國FDA于2017年5月23日批準(zhǔn)默沙東的 PD-1 單抗 Keytruda(Pembrolizumab)用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復(fù)缺陷實體瘤的治療，成為首個按基因變異而非組織分類的抗腫瘤藥物。其在涉及 149 例患者、15 種腫瘤的臨床試驗中，客觀緩解率(ORR)為39.6%，其中直腸癌為 36%，其他 14 種癌癥為 46%[40]。有研究顯示，膽道系統(tǒng)的膽囊癌和肝外膽管癌有 5%為 MSI-H，肝內(nèi)膽管癌及壺腹部癌有10%屬于MSI-H亞型[41]。

其他正在研究的靶向抑制劑包括EGFR抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑、Her-2抑制劑、IDH-1抑制劑、MEK抑制劑及pan-FGFR抑制劑等[42-43]。由于膽道腫瘤的解剖部位各異及高度的異質(zhì)性，腫瘤突變的靶點和頻率在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝外膽管癌和膽囊癌有著顯著不同的發(fā)生率，靶向治療的結(jié)果并非完全令人滿意。但靶向治療已經(jīng)嶄露頭角,激勵著研究者繼續(xù)努力細(xì)化膽道腫瘤解剖、分子、基因分型，開展臨床試驗尋找靶向治療的敏感人群，從而為罹患膽管癌這類復(fù)雜而異質(zhì)的腫瘤患者定制治療方案。

4　小結(jié)與展望

NCCN指南是美國多學(xué)科專家根據(jù)臨床依據(jù)及治療經(jīng)驗達(dá)成的共識。2018年NCCN《膽囊癌臨床實踐指南》做了較多與時俱進(jìn)的更新，具體體現(xiàn)在以下幾方面：①AJCC分期T2期細(xì)化為T2a(腹腔側(cè))和T2b(肝臟側(cè))，N分期改為以陽性淋巴結(jié)數(shù)目(NMLN)作為分期標(biāo)準(zhǔn)。②術(shù)前檢查評估更為全面。③手術(shù)方式和范圍更為規(guī)范。④肯定了新輔助治療的作用。⑤輔助治療增加了放療內(nèi)容。⑥首次提出對無法切除腫瘤患者增加MSI檢測，對MSI-H患者增加哌姆單抗治療選擇。

新版指南是建立在最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上的臨床指導(dǎo)，亦需要我們在今后的臨床實踐中去驗證，同時應(yīng)結(jié)合國內(nèi)實際情況開展臨床工作，使得在今后的指南更新中發(fā)出中國聲音，并建立起符合我國國情的治療指南。