男性雄激素性脫發(fā)患者遺傳特征分析*

雷鳴　馮蘇云　王繼萍

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷整形科毛發(fā)移植中心，北京 100048)

男性雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia，AGA)舊稱脂溢性脫發(fā)，是男性的高發(fā)病率疾病，中國人發(fā)病率約為21.3%，其發(fā)病和進展取決于內分泌因子和遺傳易感性的互相作用[1]，好發(fā)部位為額顳區(qū)和頭頂，為頭發(fā)進行性微細化[2]、直徑變細、色澤變淡，進而脫落的過程。疾病呈進行性發(fā)展，影響外觀形象，進而影響患者的心理。事實上大多數(shù)脫發(fā)患者確實存在焦慮自卑情緒，生活質量及社交活動受到了極大影響[3]，患者抑郁和焦慮發(fā)生率比正常人群高，回避社交活動是常見的應對措施[4]。

現(xiàn)有研究業(yè)已證明，男性雄激素性脫發(fā)與遺傳密切相關，但到底相關到何種程度，并沒有一個確切的說法。遺傳因素可以來源于父系，也可以來源于母系。本文整理我院2008年～2016年毛發(fā)移植中心363例男性雄激素性脫發(fā)患者和30例頭皮瘢痕且不伴有脫發(fā)患者的臨床資料，進行遺傳方面的研究分析，以進一步闡明其遺傳特征，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料統(tǒng)計我院2008年3月～2016年10月期間部分有詳細家族史調查的雄激素性脫發(fā)患者(病例組)363例，行多次毛發(fā)移植手術者只按照第一次計入1次。按照Hamilton-Norwood分型標準處于Ⅲ～Ⅶ級，年齡18～68歲。對照組為男性頭皮瘢痕性禿發(fā)且不伴有脫發(fā)的患者，考慮到18歲以下的患者可能未表現(xiàn)出脫發(fā)，故去除了18歲以下的男性瘢痕性禿發(fā)患者，年齡18～74歲。 資料分布描述見表1。

表1　病例組及對照組家族史情況(n)Table 1　Family histories of the cases and the controls

1.2相關標準判斷①脫發(fā)嚴重程度的判定：按照Hamilton-Norwood分型標準,Ⅲ～Ⅳ級為輕度脫發(fā)，Ⅴ～Ⅶ級為重度脫發(fā)。② 脫發(fā)發(fā)病年齡計算：脫發(fā)發(fā)病年齡=就診時年齡-脫發(fā)持續(xù)年限。③脫發(fā)病程進展速度計算：病程進展速度=脫發(fā)程度(級數(shù))/脫發(fā)持續(xù)年限。

1.3統(tǒng)計學方法病例組及對照組與父系遺傳關系、母系遺傳關系、父母任意一方遺傳關系采用Fisher 精確檢驗，病例組及對照組與父母遺傳史關系采用Mann-Whitney檢驗。無遺傳史患者的發(fā)病年齡、病程進展速度和手術時年齡采用獨立樣本t檢驗，有無遺傳史患者的脫發(fā)程度采用Fisher 精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1脫發(fā)與家族遺傳史的關系病例組363例患者中有家族史者295例，無家族史者68例；對照組中有家族史者6例，無家族史者24例，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示脫發(fā)與家族史顯著相關。

2.2脫發(fā)與父系、母系家族遺傳史的相關性對父系和母系分層分析發(fā)現(xiàn)，脫發(fā)與父系遺傳和母系遺傳均密切相關(P<0.05)，見表2。

2.3父母親都有脫發(fā)遺傳史與只單親有遺傳史的相關性病例組中父母均有遺傳史者49例，僅父/母有遺傳史者246例；對照組中僅父/母有遺傳史者6例，無父母均有遺傳史病例，組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.5947>0.05)，提示二者無相關性。

2.4按父母均有遺傳史、僅單親有遺傳史和雙親均無遺傳史的順序進行Mann-Whitney U秩和檢驗，發(fā)現(xiàn)脫發(fā)與雙親有遺傳史的數(shù)量存在顯著性相關(P<0.05)，見表3。

2.5有遺傳史(雙系)患者發(fā)病年齡平均為25歲，無遺傳史(雙系)患者發(fā)病年齡平均為27歲，兩者間無顯著差異(t=1.197，P= 0.0582)；有遺傳史患者比無遺傳史患者病程進展速度無明顯差異(t=0.112，P= 0.9112)；有遺傳史患者手術時平均年齡32歲，無遺傳史患者手術時平均年齡34歲，兩者間無統(tǒng)計學差異(t=0.896，P=0.3718)，見表4。

2.6按照脫發(fā)程度統(tǒng)計有遺傳史患者與無遺傳史患者脫發(fā)程度無明顯差異(P=0.336)，見表5。

表2　脫發(fā)與家族史的相關性分析[n,n(×10-2)]Table 2　Family histories analysis of AGA

表3　脫發(fā)與家族史數(shù)量分析[n(×10-2)]Table 3　The quantitative analysis of AGA in family historiy

表4　遺傳史對脫發(fā)患者年齡的影響Table 4　The influence on age of onset from family history

表5　脫發(fā)嚴重程度與家族史的關系分析[n(×10-2)]Table 5　Analysis of the severity of AGA in family history

3　討論

雄激素性脫發(fā)是一種病因復雜的疾病。本病的病因及發(fā)病機制尚未完全明確。目前認為是一種多基因遺傳的疾病，與雄激素的代謝密切相關。

AGA 為一種多基因遺傳性疾病。在諸多相關基因中，雄激素受體基因的變異對雄源遺傳性脫發(fā)的作用受到了較多重視。許多學者認為，雄激素受體基因(定位于X 染色體的q12)的多態(tài)性可能與AGA 的進展和程度密切相關[5]。在脫發(fā)區(qū)，可以發(fā)現(xiàn)雄激素受體基因的高表達[6]。雄激素受體基因的內部或者鄰近部位功能突變可以導致其高表達[7]。已經(jīng)有證據(jù)表明，AR基因是其主要易感基因[8-10]。值得注意的是，雄激素受體定位于X染色體，男性患者的X染色體一定來源于母親，本研究結果明確證實脫發(fā)患者的發(fā)病與母系遺傳密切相關。既往有研究認為，雄激素受體的基因變異中其第一外顯子上GGN 序列多次重復可能是其主要變異特征[9]。也有人[11]認為，AR第一外顯子上CAG 三核苷酸重復序列是其變異特征,但后來的研究表明，雄激素受體CAG 三核苷酸重復序列可能不是男性型脫發(fā)的主要遺傳致病因素[12-13]。但也有研究證實，不管是CAG重復序列還是GGN 重復序列都不是雄激素性脫發(fā)的獨立致病因素[14]。

另外，已經(jīng)有研究確認，EDA2R基因變異也是明確的AGA易感基因,它定位于20p11.7。也有人通過全基因組篩查出定位于7p21.1的HDAC9基因，這是一個新的AGA易感基因[15]。已經(jīng)有薈萃分析證實AR基因和EDA2R基因的變異是AGA的明確易感基因[16]。還有報道WNT10A基因可能也是易感基因，但是最終哪個基因起了關鍵作用仍然沒有明確[17]?；蚨鄳B(tài)性分析表明，與雄激素性脫發(fā)相關的基因主要定位于X1，5，7，18和20號染色體上[18]。

本研究也證實雄激素性脫發(fā)不止與母系遺傳相關，還與父系遺傳密切相關。佐證了AGA發(fā)病的多基因作用。以往研究已經(jīng)證明，男性雄激素性脫發(fā)主要來源于父系遺傳[19-20]，本研究再次證實這一點，但同時證實也可以來源于母系遺傳，只不過相對來說，父系遺傳因素比母系遺傳因素更容易導致脫發(fā)的發(fā)生。值得注意的是，本研究結果發(fā)現(xiàn)，脫發(fā)的平均發(fā)病年齡有遺傳史者為25歲，無遺傳史者為27歲，提示應該在25歲之前對脫發(fā)進行早期干預和控制。

4　結論

本研究結果表明，男性雄激素性脫發(fā)與遺傳密切相關，包括父系和母系遺傳，但主要來源于父系遺傳。對于男性雄激素性脫發(fā)患者，雙親都有遺傳史并不比單純父系或者母系有遺傳史的發(fā)病率高，而脫發(fā)的進展速度及嚴重程度與家族史沒有關系，有家族史的患者并沒有表現(xiàn)得比無家族史患者的脫發(fā)程度更重，有無家族史患者間的平均發(fā)病年齡雖無統(tǒng)計學差異，但P為臨界值，說明有遺傳史的患者可能比無遺傳史患者發(fā)病更早。