中醫(yī)藥在人體腸道菌群和免疫系統(tǒng)中作用

楊柳玥，李如輝

作者單位： 310053杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)

人體腸道為微生物的繁衍生長和代謝提供了良好的基礎(chǔ)，人體腸道中有1 000多種微生物，總量1.0～1.5 kg，數(shù)量巨大的微生物是人體總細(xì)胞數(shù)的數(shù)10倍。作為一個(gè)受到忽視的“器官”，這些微生物在生長、代謝、抵抗病原體及調(diào)節(jié)免疫等方面其實(shí)都有著重要作用。尤其在人體免疫系統(tǒng)發(fā)育方面，腸道菌群更是起到關(guān)鍵作用。近幾年來，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在人體腸道菌群和免疫系統(tǒng)中的作用越來越受到重視，本文就腸道菌群和免疫及中醫(yī)藥作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群

腸道菌群與其宿主共同維持人體腸道內(nèi)部的生態(tài)平衡，呈現(xiàn)相互依賴、制約的和諧狀態(tài)。Arumugam等[1]發(fā)現(xiàn)腸道微生物和種族、年齡及性別等客觀因素?zé)o關(guān)，并將腸道細(xì)菌分成了益生菌、有害菌、中性菌三類；除此之外，腸道菌群還可以按自然屬性、與宿主的關(guān)系及對(duì)氧氣的需求來分類[2]。此外，腸道的蠕動(dòng)也影響微生物的繁殖，Bush等[3]研究表明切除空腸與回腸神經(jīng)可導(dǎo)致空腸、回腸區(qū)域菌群過度生長。

2 腸道菌群和腸內(nèi)免疫

有相關(guān)研究表明，大多數(shù)產(chǎn)生抗體的細(xì)胞位于腸道淋巴組織內(nèi)的淋巴結(jié)、派氏結(jié)中。當(dāng)腸道為無菌狀態(tài)時(shí)，淋巴細(xì)胞減少；而重新建立菌群后，腸道內(nèi)固有層淋巴細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常[4]，說明腸道菌群對(duì)于哺乳動(dòng)物腸道淋巴結(jié)組織的發(fā)育、維持起了至關(guān)重要的作用。同時(shí)菌群也參與了固有免疫，形成了腸道內(nèi)第一道免疫屏障。越來越多研究表明，腸道菌群在天然免疫中大有作用[5]。腸道黏膜層可以分泌大量免疫因子，其分泌的 -防御素抑菌作用廣泛，可以有效控制腸道菌群的繁殖并影響其構(gòu)成。此外，在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞的NOD1先天受體可識(shí)別革蘭氏陰性菌的肽聚糖，進(jìn)而保護(hù)宿主不受病原體侵害[6]。腸道菌群對(duì)腸內(nèi)免疫還有調(diào)節(jié)作用，腸道菌群消化膳食纖維后所產(chǎn)生的副產(chǎn)品如丁酸可以通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的產(chǎn)生來增強(qiáng)機(jī)體免疫力[7]。

3 腸道菌群與腸外免疫

目前研究表明腸道菌群參與調(diào)控非特異性免疫反應(yīng)。在對(duì)健康嬰幼兒的觀察中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)雙歧桿菌定植時(shí)間越早，外周血中檢測(cè)出IgA的時(shí)間也就越早，并且外周血IgA定向細(xì)胞的數(shù)量會(huì)伴隨著雙歧桿菌的增加而增加[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒早期糞便樣品中雙歧桿菌的數(shù)量與黏液sIgA分泌濃度有關(guān)，提示雙歧桿菌能促進(jìn)黏膜IgA系統(tǒng)成熟[9]。腸道菌群也被證實(shí)參與調(diào)控人體特異性免疫反應(yīng)。

腸道菌群可影響B(tài)細(xì)胞的成熟與分化，如雙歧桿菌能通過刺激免疫細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）來促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化成熟，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能及促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。腸道菌群還可通過直接或者間接影響T細(xì)胞發(fā)揮其作用，大量腸道細(xì)胞通過合成多聚糖來促進(jìn)T細(xì)胞分泌具有抗炎作用的白細(xì)胞介素-10（IL-10）[10]。此外在給無菌狀態(tài)下飼養(yǎng)的小鼠的 Treg細(xì)胞中接種健康人的腸道物質(zhì)后，發(fā)現(xiàn)了屬于可以形成芽孢而且厭氧生長的17種能增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)菌[11]。比如其中的分節(jié)絲狀菌就可介導(dǎo)固有層Th1，Th2，Th17以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相互作用從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[12]。在大腸內(nèi)腸道菌群通過調(diào)控依賴IL-17家族中的IL-25的產(chǎn)生以及抑制固有層巨噬細(xì)胞分泌 IL-23從而下調(diào)IL-17，起到調(diào)控Th17細(xì)胞發(fā)育的作用[13]。腸道菌群可以影響調(diào)節(jié)T細(xì)胞，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，而T細(xì)胞也對(duì)腸道以及全身免疫系統(tǒng)的平衡發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。有實(shí)驗(yàn)證明若小鼠缺少特異性調(diào)控T細(xì)胞的細(xì)胞因子如 IL-10或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF），則當(dāng)腸道接觸到致病性細(xì)菌時(shí)很容易發(fā)展為自發(fā)性結(jié)腸炎[14]。腸道菌群可影響免疫系統(tǒng)中的DC細(xì)胞，起到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用并參與分化的T細(xì)胞對(duì)感染快速應(yīng)答的過程。雙歧桿菌可在體外促進(jìn) DC細(xì)胞介導(dǎo)的 Th1反應(yīng)，最終使得分泌伽馬干擾物的T細(xì)胞增多，而分泌IL-4的T細(xì)胞減少[15]。

4 中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群的影響

對(duì)腸道菌群平衡的研究又稱為腸道微生態(tài)學(xué)，是人體微生態(tài)系統(tǒng)最重要的組成部分，中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群的作用日益受到關(guān)注。中醫(yī)藥學(xué)源遠(yuǎn)流長，有數(shù)千年的歷史，具有博大精深的內(nèi)容和獨(dú)特的理論體系，包括“陰陽學(xué)說”、“正邪理論”、“臟象學(xué)說”及“脾胃學(xué)說”等，平衡的理念大量貫穿于中醫(yī)理論中，這些理論與腸道菌群平衡的聯(lián)系已經(jīng)在一些研究中得到充分探討[16]。

此外，中藥大部分為口服藥，進(jìn)入腸道后將不可避免的與腸道內(nèi)微生物接觸，一方面對(duì)腸道菌群產(chǎn)生直接影響，另一方面腸道菌群也通過影響口服中藥在體內(nèi)的吸收、代謝、轉(zhuǎn)化等過程從而影響療效。目前已經(jīng)有許多研究證明了單味中藥如黃連、枇杷葉、白礬、牛蒡等[17]，或方劑中藥四君子湯、參苓白術(shù)散、理中湯、健脾滲濕湯等[18]，均對(duì)腸道菌群有著不同程度的調(diào)節(jié)作用，大部分表現(xiàn)為增加益生菌如雙歧桿菌、乳桿菌等數(shù)量，也可降低大腸桿菌、腸球菌等數(shù)量，還可調(diào)節(jié)B/E比例等。研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)入腸道的中藥成分在腸道菌群的作用下會(huì)產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化（水解、去羥基化、去甲氧基、去甲基、羥基化、脫羰基和還原），可能有助于中藥成分的吸收、代謝甚至產(chǎn)生新的藥理活性[19]。

5 展望

自2013年旨在改造腸道菌群的“糞便移植術(shù)”用于難治性腹瀉的報(bào)道在美國《Science》雜志上發(fā)表以來[20]，腸道菌群與人體健康的關(guān)系引起了全世界科學(xué)家的密切關(guān)注。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，《本草綱目》等記載的黃龍湯、人中黃、還元水或糞清等中藥，其制備時(shí)均用到了健康人的糞便，可用于清熱解毒等，這可能與“糞便移植術(shù)”有著相似的作用機(jī)制。

為揭示傳統(tǒng)中藥在腸道菌群方面的作用機(jī)理，以及進(jìn)一步開發(fā)新型中藥或傳統(tǒng)中藥新用法（如納米化等技術(shù)），通過調(diào)節(jié)腸道菌群達(dá)到治療或預(yù)防疾病的目的，需要引入更多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法。此外，我們還需建立更多新的動(dòng)物模型進(jìn)行考察和驗(yàn)證。