高危前列腺癌的治療進(jìn)展

伍奇杭，姚許平

作者單位： 315400寧波，寧波市泌尿腎病醫(yī)院

前列腺癌在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率居世界第二位，我國前列腺癌發(fā)病率明顯低于歐美國家,但近年來呈快速增長趨勢。資料顯示，2013年我國男性惡性腫瘤中前列腺癌的發(fā)病率為2.27%。前列腺癌的惡性程度根據(jù)血清前列腺特異抗原（PSA）水平、腫瘤的臨床分期（TNM分期）以及前列腺穿刺病理的Gleason評(píng)分等結(jié)果可分為低危、中危及高危，這是目前臨床上制定前列腺癌患者治療方案的主要依據(jù)。我國PSA普查尚不完善，至少有35.8%的前列腺癌患者確診時(shí)已進(jìn)展為高危前列腺癌。高危前列腺癌生物學(xué)行為難以預(yù)測，對治療反應(yīng)差異較大，臨床處理比較棘手。目前對高危前列腺癌的分類和標(biāo)準(zhǔn)化治療仍存有爭議。本文就高危前列腺癌的臨床治療進(jìn)展綜述如下。

1 定義

目前臨床上對高危前列腺癌的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。D'Amico等首次提出將臨床分期≥T2c或Gleason評(píng)分≥8或PSA＞20 ng/ml的前列腺癌定義為高危型。美國泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）也采納了D'Amico提出的對高危前列腺癌的定義。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）的指南對高危前列腺癌的定義中都將臨床分期嚴(yán)格限定在T3a及以上，并在2014年的指南上進(jìn)一步提出了極高危前列腺癌的概念。放射治療腫瘤學(xué)組（RTOG）將腫瘤特異性生存率和總生存率作為特殊因素將高危前列腺癌定義為：Gleason評(píng)分≥8或Gleason評(píng)分為7分加上臨床分期≥cT3或淋巴結(jié)陽性,由于PSA對預(yù)測腫瘤的特異性生存率或總生存率影響不大而未被此模型納入評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。我國在2014年版前列腺癌診療指南中將高危前列腺癌定義為臨床分期PSA＞20ng/ml或Gleason評(píng)分≥8或臨床分期≥cT2c。參考以上指南不難發(fā)現(xiàn)，cT2c是否屬于高危前列腺癌目前仍存有爭議。最近一項(xiàng)研究顯示 cT2c期前列腺癌在生化復(fù)發(fā)方面與中危前列腺癌相近，應(yīng)將其視為中危前列腺癌。有研究表明，PSA＞20 ng/ml組的腫瘤行為存在異質(zhì)性，高PSA值并不意味著更高的腫瘤負(fù)荷及生化復(fù)發(fā)，單純以PSA＞20 ng/ml將前列腺癌劃為高危組存在局限性。國際上至今仍沒有統(tǒng)一的準(zhǔn)確定義，所以高危前列腺癌患者治療方案的選擇、研究結(jié)果的比較、臨床風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估都變得愈發(fā)困難。因此統(tǒng)一高危前列腺癌的定義是目前亟待解決的重要問題。

2 治療

2.1 高危前列腺癌治療模式的轉(zhuǎn)變 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，手術(shù)治療高危前列腺癌療效不確切且圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，放射治療結(jié)合內(nèi)分泌治療才是高危前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近10年來，隨著影像、麻醉、微創(chuàng)技術(shù)的飛速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，外科治療效果顯著提高，越來越多的高危前列腺癌患者接受了手術(shù)治療，并取得了一定的效果。臨床上發(fā)現(xiàn)通過外科手段能夠治愈有些高危前列腺癌患者，且可以不再進(jìn)行放射治療及內(nèi)分泌治療。Hsu等指出，cT3的高危前列腺癌患者在行根治性手術(shù)后的10年無生化復(fù)發(fā)生存率為51.1%，腫瘤特異性生存率為91.6%，總生存率為77.0%。國際前列腺癌多中心研究CaPSURE數(shù)據(jù)庫的10年研究結(jié)果顯示在接受根治性前列腺切除術(shù)的高危前列腺癌患者中，局部無復(fù)發(fā)率為90%，全身無進(jìn)展率為89%，癌癥特異性生存率為95%，并且總生存率為80%。即使是極高危的前列腺癌患者，單純根治性前列腺切除術(shù)的治愈率也能達(dá)到20%。這些研究結(jié)果對傳統(tǒng)的治療模式提出了挑戰(zhàn)，加快了根治性前列腺切除術(shù)在高危前列腺癌患者中的推廣應(yīng)用。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)多學(xué)科、多方法聯(lián)合治療高危前列腺癌，具有更加多元化的措施。

2.2 根治性前列腺切除術(shù) 隨著對解剖上的不斷深入認(rèn)識(shí)、技術(shù)及設(shè)備的不斷改進(jìn)，外科手術(shù)逐步成為治療高危前列腺癌的重要手段。最佳的手術(shù)效果需滿足以下三個(gè)條件：（1）完整切除前列腺；（2）術(shù)后病理提示切緣陰性；（3）行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃。完整切除前列腺能讓高?；颊咴谏嫔汐@益。多項(xiàng)針對高危前列腺癌的回顧性研究證實(shí)根治性前列腺切除和淋巴清掃能提高患者的腫瘤特異性生存率，且10年腫瘤特異性生存率通常都超過90%。如此一致的結(jié)論及高生存率可能與研究者普遍采用D'Amico分類標(biāo)準(zhǔn)來劃分前列腺癌患者有關(guān)。Spahn等分析了712例高危前列腺癌患者，按D'Amico分類標(biāo)準(zhǔn)，僅滿足PSA＞20 ng/ml單個(gè)危險(xiǎn)因素的高危前列腺癌患者較那些同時(shí)具有兩個(gè)及兩個(gè)以上危險(xiǎn)因素的患者（如Gleason≥8和或腫瘤分期為cT3）術(shù)后病理分級(jí)更低，切緣陰性率更高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率更低。27%僅滿足PSA＞20 ng/ml的患者10年腫瘤特異性生存率是91%，而其他同時(shí)滿足PSA＞20 ng/ml和Gleason≥8的患者的10年腫瘤特異性生存率是65%。Bill-Axelson等將高危前列腺癌患者隨機(jī)分為根治性切除術(shù)組和密切隨訪組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與密切隨訪組相比，根治性前列腺切除術(shù)能顯著降低患者腫瘤特異性死亡率（14.6%vs20.7%，P＜0.05）和腫瘤骨轉(zhuǎn)移事件發(fā)生率（21.7%vs33.4%，P＜0.05）。

2.3 擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃 高危前列腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～40%。實(shí)施前列腺癌根治術(shù)時(shí)同時(shí)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，不僅可以通過對切除淋巴結(jié)的病理分析為泌尿外科臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的分期，還能清除可能的微小病灶，指導(dǎo)后續(xù)治療，改善患者預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了在開放前列腺根治術(shù)中同時(shí)行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃或標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，結(jié)果顯示擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能顯著提高高危前列腺癌患者的10年無生化復(fù)發(fā)率（51.1%71.4%，P＜0.05）。Engel等對淋巴結(jié)陽性的高危前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，未行手術(shù)切除的患者5年和10年生存率均低于淋巴結(jié)清掃組，提示即使存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者仍能從手術(shù)中獲益。

2.4 內(nèi)分泌聯(lián)合放射治療 越來越多的高危前列腺癌患者僅僅接受了內(nèi)分泌治療，而不是同時(shí)接受放射治療或根治性前列腺切除。雄激素阻斷治療（ADT）聯(lián)合放射治療可以提高前列腺癌患者的總生存率和腫瘤特異性生存率。Warde等通過隨機(jī)分配157例高危前列腺癌患者單獨(dú)接受ADT或ADT聯(lián)合盆腔放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放療組的總生存率（74%vs 6%，P＜0.05）和腫瘤特異性生存率（65%vs49%，P＜0.05）均優(yōu)于單獨(dú)ADT治療組。Pilepich等將977例局部進(jìn)展的cT3或淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者隨機(jī)分為單獨(dú)放射治療組(60-70 Gy)和放射治療聯(lián)合ADT治療組。隨訪10年發(fā)現(xiàn)，放射治療聯(lián)合ADT組在局部進(jìn)展（23%vs38%，P＜0.05）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（24%39%，P＜0.05）和腫瘤特異性病死率（16%22%，P＜0.05）方面均明顯低于單獨(dú)放射治療組，而總生存率顯著提高（49%39%，P＜0.05）。

2.5 新輔助和輔助內(nèi)分泌治療 新輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌的目的在于降低外科切緣陽性率以及獲得顯著的病理降級(jí)，最終提高患者生存率。但早前的幾項(xiàng)研究提示，新輔助內(nèi)分泌治療并不能提高無疾病生存率、總生存率等重要的臨床結(jié)果。Ward等指出新輔助內(nèi)分泌治療與對照組的切緣陽性率均為56%（P＜0.05）。YEE等的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位隨訪8年后，新輔助內(nèi)分泌治療組除了病理降級(jí)和外科切緣陽性率降低外，生化復(fù)發(fā)率與單獨(dú)外科治療組沒有顯著區(qū)別。此外，新輔助內(nèi)分泌治療對于減少手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血及住院時(shí)間也無明顯優(yōu)勢。但是新輔助內(nèi)分泌治療破壞了前列腺周圍組織的正常解剖層次，腫瘤組織的壞死造成局部粘連嚴(yán)重，增加了手術(shù)難度，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高。且內(nèi)分泌治療會(huì)引起性欲減退、骨質(zhì)疏松和心血管疾病等副作用并增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，不推薦高危前列腺癌患者術(shù)前常規(guī)進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療。臨床醫(yī)生在考慮ADT治療利益的同時(shí)，必須要衡量其潛在的副作用等不良影響。間歇內(nèi)分泌治療在治療間歇期可提高患者生存質(zhì)量，是可供臨床選擇的治療方式。

2.6 新輔助和輔助化療 新輔助和輔助化療在高危前列腺癌患者中使用的合理性是基于其在去勢抵抗性前列腺癌及其他實(shí)體腫瘤中作用而言的。最近一項(xiàng)研究將新輔助多西他賽加完全雄激素阻斷應(yīng)用于高危前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)盡管有著相當(dāng)比例的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，但新輔助化療使得97.3%的患者PSA降低，治療后MRI提示腫瘤體積平均減少46.4%，48.3%的患者發(fā)生病理降級(jí)，5年無進(jìn)展生存率提高到40%。另一項(xiàng)研究探究了多西他賽和雌二醇氮芥輔助化療對高危局限性前列腺癌患者的作用：經(jīng)3個(gè)月治療，去勢治療加化療組PSA緩解為34%，而單獨(dú)去勢治療組為15%，1年后，化療對患者生活質(zhì)量的不利影響均緩解消失。

2.7 輔助放療 高危前列腺癌患者行根治性前列腺切除術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果及術(shù)后 PSA水平?jīng)Q定是否需行輔助性放射治療。諸多研究證實(shí)pT3前列腺癌或切緣陽性的患者可從輔助放療中獲益。Thompson等將425例pT3或切緣陽性的前列腺癌患者隨機(jī)分為密切隨訪觀察組和輔助放射治療組（60～64Gy），中位隨訪12.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療組的總生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均優(yōu)于觀察組。Bolla等通過對1 005例行根治性切除的高危前列腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，中位隨訪10.6年，接受輔助放療組患者的無生化復(fù)發(fā)率明顯提高，局部進(jìn)展率較單純手術(shù)治療組顯著降低，但兩組在總生存率和無轉(zhuǎn)移生存率方面未見明顯差異。盡管輔助放療讓一部分高?；颊呤芤妫鋷淼牟l(fā)癥也是不可忽略的。Moinpour等研究顯示，術(shù)后輔助放療組和術(shù)后觀察組相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率如下，直腸相關(guān)并發(fā)癥（直腸炎或直腸出血）(3.3%vs 0%，P＜0.05)，尿失禁(6.5%vs 2.8%，P＜0.05)，尿道狹窄 (17.8%vs 9.5%，P＜0.05)。毫無疑問，放療引起的并發(fā)癥會(huì)損害前列腺癌患者的生活質(zhì)量。那么是否讓所有高?；颊咴趯?shí)施根治性前列腺切除后接受輔助性放療值得探討，而且那些需要接受輔助放療的患者又從何時(shí)開始治療也令臨床醫(yī)生困惑。當(dāng)前，有較多機(jī)構(gòu)仍選擇行挽救性放療。挽救性放療可避免不會(huì)復(fù)發(fā)患者的過度治療，并將放療可能帶來的潛在并發(fā)癥限制在較小范圍。但還需考慮的是，復(fù)發(fā)后行挽救性放療有可能死于不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)超過死于前列腺癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Thompson等指出，如果行挽救性放療，那么在PSA＜0.5ng/ml時(shí)進(jìn)行放療效果最佳，6年無進(jìn)展生存率可達(dá)48%，而當(dāng)PSA＞1.5 ng/ml時(shí)，結(jié)果為18%。對于 pT3前列腺癌患者術(shù)后即刻放療或PSA＞0.5 ng/ml后的挽救性放療均是可供選擇的治療方案。但臨床上有很多泌尿外科醫(yī)生會(huì)選擇監(jiān)測PSA值達(dá)到閾值后才給予放射治療，這樣的治療策略很可能會(huì)讓患者面臨更高的轉(zhuǎn)移與死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.8 手術(shù)與放療的選擇 根治性前列腺切除術(shù)及根治性放療是治療高危前列腺癌的兩種重要手段。兩種治療究竟哪個(gè)更為有效，目前的研究沒有定論。近年來隨著手術(shù)技術(shù)的提高，醫(yī)療設(shè)備的改善以及微創(chuàng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，外科手術(shù)效果顯著提高，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯下降。而三維適形放療及調(diào)強(qiáng)適形放療在臨床上的應(yīng)用，使得前列腺癌患者局部無復(fù)發(fā)生存率及總生存率顯著提高。何種治療方式對高危前列腺癌更有效仍是存在爭議的問題。Abdollah等通過分析68665例接受根治性前列腺切除或放射治療的局限性前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)，高危前列腺癌患者接受根治性前列腺切除的10年腫瘤特異性病死率為6.8%，接受放射治療的為11.5%。多因素分析顯示根治性前列腺切除能更好地降低腫瘤特異性病死率。Froehner回顧性分析了CaPSURE數(shù)據(jù)庫中7538例接受根治性前列腺切除、外放療或內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者，也得出了相似的結(jié)論。以上回顧性研究對高危前列腺癌的定義不統(tǒng)一、評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)存在差異，且高危前列腺癌患者選擇根治性手術(shù)還是放療存在選擇偏倚，目前需要一些隨機(jī)研究來排除這種偏倚，以確定根治性前列腺切除和放射治療究竟哪種更為有效。

3 展望

高危前列腺癌由于其生物學(xué)行為難以預(yù)測，目前仍是臨床上治療的難點(diǎn)。根治性前列腺切除或放射治療以及輔助內(nèi)分泌治療為核心的綜合治療是高危前列腺癌患者的主要治療模式。其他形式的治療，如粒子植入內(nèi)放射治療、免疫治療、分子靶向治療，雖然對改善前列腺癌患者的臨床癥狀和腫瘤控制有益，但由于技術(shù)限制及研究的不成熟，還未在臨床普及。盡管針對高危前列腺癌的治療方式有多種選擇，但目前并不存在某種單一或聯(lián)合療法證實(shí)能有效控制甚至消滅腫瘤。未來趨勢一定是多學(xué)科、多手段、多維度的聯(lián)合治療模式，面對臨床特定患者，制定適合患者的個(gè)性化治療方案是具有重要意義的。往后需進(jìn)一步開展大規(guī)模多中心前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，為高危前列腺癌的治療選擇提供更多可靠的依據(jù)。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)