食欲素A與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病研究進(jìn)展*

徐 超 綜述 白 波 審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)部，濟(jì)南 250012;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物研究所， 濟(jì)寧 272067)

食欲素(Orexin，又稱Hypocretin)是主要來源于下丘腦外側(cè)區(qū)域的一種神經(jīng)肽，孤兒G蛋白(Orphan G)共軛受體的配體，又名下丘腦泌素、增食欲素、胖素等。食欲素包括食欲素A(Orexin A，OXA)與食欲素B(Orexin B，OXB)兩種小分子肽。食欲素與中樞系統(tǒng)和外周系統(tǒng)都有著廣泛的聯(lián)系，在攝食與能量代謝、應(yīng)激與獎賞、睡眠與喚醒等生理功能方面起著重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，食欲素A及受體在發(fā)作性睡病、抑郁癥、缺血性腦卒中、阿爾茨海默病(Alzheime’s disease，AD)等神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，引起了人們的廣泛關(guān)注。

1 食欲素及其受體

1.1 食欲素及其受體的特點(diǎn)

1998年，Sakurai與Yanagisawa等在下丘腦外側(cè)和穹隆區(qū)域發(fā)現(xiàn)了兩種與G蛋白受體偶聯(lián)的神經(jīng)肽配體，分別命名為OXA、OXB[1]。OXA與OXB均由同一個(gè)前體前OX原水解加工而來，人前OX原包含131個(gè)氨基酸殘基，和大鼠前OX原的同源性為83%，而大鼠與小鼠同源性高達(dá)95%[2]。在哺乳動物中，OXA具有高度的保守性，人和豬、牛及嚙齒類動物的OXA序列完全一樣，提示OXA具有重要的生理功能[3]。大鼠腦中的OXA由33個(gè)氨基酸組成，N端是焦谷氨酰的殘基，C端被酰胺化，4個(gè)半胱氨酸殘基形成兩套鏈內(nèi)的雙硫鍵。OXB含有28個(gè)氨基酸，46%的氨基酸與OXA同源。食欲素有兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，分別是食欲素受體1(orexin receptor 1，OX1R)和食欲素受體2(orexin receptor 2，OX2R)，其中OX2R為非選擇型受體，與食欲素A和食欲素B的結(jié)合力基本相近，而OX1R對食欲素A的親和力較強(qiáng)，大約為與食欲素B親和力的100倍[4]。

1.2 食欲素的分布及功能

食欲素神經(jīng)元廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，并且受體的分布基本與神經(jīng)元保持一致，但 OX1R與OX2R的分布不同。OX1R mRNA大量聚集在丘腦室旁核(Paraventricular hypo-thalamic nucleus，PVN)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、藍(lán)斑等許多區(qū)域，而OX2R mRNA主要位于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核、海馬、大腦皮層等區(qū)域[5]。

食欲素最初發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)攝食行為和能量代謝的生理功能，在對食欲素的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)食欲素還參與獎賞系統(tǒng)，調(diào)節(jié)呼吸和心血管系統(tǒng)，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒狀態(tài)的功能。

2 OXA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

食欲素A具有脂溶性，穩(wěn)定且不易降解，可以通過單純擴(kuò)散的方式通過血腦屏障，除了與OX1R結(jié)合外，還可以和OX2R結(jié)合發(fā)揮作用。在臨床相關(guān)疾病的研究中，發(fā)現(xiàn)食欲素A與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的相關(guān)性。例如,發(fā)作性睡病、阿爾茲海默癥、神經(jīng)性厭食、缺血性腦卒中等。

2.1 OXA與發(fā)作性睡病

下丘腦視交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)對機(jī)體的晝夜節(jié)律有重要的調(diào)節(jié)作用，可投射到下游多個(gè)腦區(qū)，其中包括對睡眠-覺醒系統(tǒng)的控制。發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是一種以不可抗拒的短期睡眠發(fā)作為特點(diǎn)，常伴有猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓、過度睡眠、入睡前幻覺等癥狀。Nishino等[6]于1999年發(fā)現(xiàn)Hypocretin-1(即OXA)缺乏是導(dǎo)致發(fā)作性睡病的關(guān)鍵原因，并預(yù)測Hypocretin-1的測定將成為人類發(fā)作性睡病的一個(gè)新的診斷指標(biāo)。下丘腦Hypocretin神經(jīng)元通過接受來自室上核、終紋、背內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)纖維投射，受控于SCN，在促進(jìn)覺醒、抑制睡眠的生理過程中發(fā)揮重要作用。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在SCN損毀的大鼠體內(nèi)，OXA分泌喪失晝夜節(jié)律且含量明顯降低[7]。OX神經(jīng)元和促覺醒的單胺能神經(jīng)元在中縫背核(DRN)和藍(lán)斑(LC)之間形成一條負(fù)反饋通路，OX神經(jīng)元活性下降會提高單胺能神經(jīng)元的活性，單胺能神經(jīng)元活性下降會降低其對OX神經(jīng)元的抑制作用，通過此動態(tài)機(jī)制來維持機(jī)體的覺醒。在睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換時(shí)，腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)睡眠活性神經(jīng)元發(fā)送終止信號到結(jié)節(jié)乳頭體核(TMN)、LC和DRN等促覺醒核團(tuán)，轉(zhuǎn)換至睡眠狀態(tài)。當(dāng)OX神經(jīng)元缺乏時(shí)，腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)的睡眠活性神經(jīng)元和單胺能促覺醒之間的相互抑制作用減弱，使睡眠-覺醒之間的平衡穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致發(fā)作性睡病的發(fā)生。臨床研究揭示發(fā)作性睡病患者腦脊液中的食欲素A水平降低，這種現(xiàn)象與動物試驗(yàn)相符合，進(jìn)一步說明OXA在人發(fā)作性睡病中起重要作用[8]。

發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括傳統(tǒng)中樞神經(jīng)興奮劑和新型中樞興奮劑。傳統(tǒng)中樞興奮劑有：苯丙胺(安非他明)、哌甲酯(利他林)、馬吲哚和匹莫林等，此類藥能促進(jìn)突觸前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、多巴胺)的釋放，抑制它們的再攝取，并提高OX對上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的興奮作用，從而抑制快速動眼期睡眠，促進(jìn)覺醒。而新型中樞興奮劑如莫非他尼(Modafini)則通過激活下丘腦覺醒中樞以及興奮下丘腦OX能神經(jīng)元和作用于多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體來降低多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等機(jī)制，從而增強(qiáng)覺醒效果[9]。

2.2 OXA與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是世界范圍內(nèi)致死率和致殘率極高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是指各種原因?qū)е履X部血供障礙，使相應(yīng)區(qū)域腦組織因?yàn)槿毖?、缺氧而發(fā)生壞死[10]。腦部受損的程度主要取決于缺血發(fā)作治療的時(shí)間，受影響的腦區(qū)位置及大小。缺血性腦卒中的病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括因缺血缺氧引起的興奮性氨基酸毒性，能量生成障礙，氧化應(yīng)激損傷，炎癥反應(yīng)等。在對治療方式的探索中，神經(jīng)保護(hù)治療因具有可以促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，成為近年來缺血性腦卒中的治療研究熱點(diǎn)[11]。OXA具有潛在神經(jīng)保護(hù)功能，動物實(shí)驗(yàn)證明，在大鼠腦缺血模型中，OX1R的表達(dá)上調(diào)，且與星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共同定位，表明食欲素及其受體與抑制缺血半暗帶神經(jīng)元的壞死有關(guān)。OXA可降低細(xì)胞凋亡因子Caspase-3的活性，從而促進(jìn)大鼠離體皮層神經(jīng)元的存活。缺血性腦卒中后糖代謝紊亂是腦缺血神經(jīng)損傷的一個(gè)重要因素，OXA除了自身作為發(fā)揮糖代謝調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)肽，還可以通過對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BNDF)進(jìn)行調(diào)控，發(fā)揮減輕腦組織損傷的作用。Harada等[12]發(fā)現(xiàn)MCAO模型鼠肝臟和骨骼肌中的胰島素受體含量表達(dá)減少，糖異生相關(guān)酶則含量增多。側(cè)腦室注射OXA后，這些指標(biāo)都恢復(fù)到了正常水平。但在注射OX1R的抑制劑SB334867之后，則會產(chǎn)生相反情況。腦缺血后的溶栓治療會導(dǎo)致繼發(fā)的再灌注損傷，髓過氧化物酶(myeloperoxidase MPO)可以誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞活化，耗氧量增加，攝入的O2的70%～90%在還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)和還原型輔酶Ⅰ(NADH oxidase)的催化下，接受電子形成氧自由基,從而加重腦組織的炎癥性損傷。OXA可以通過抑制髓過氧化物酶的活性，從而發(fā)揮抗炎作用。Xiong等[13]對野生型小鼠和OXA基因敲除小鼠制作MCAO模型，并對兩組間的腦梗死體積、神經(jīng)功能評分和自發(fā)性行為進(jìn)行對比評估，發(fā)現(xiàn)相對于野生型小鼠，OXA基因敲除鼠的24h和48h的腦梗死體積明顯增大，神經(jīng)功能學(xué)評分更差，自發(fā)性行為明顯降低，巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤和髓過氧化物酶陽性細(xì)胞明顯增多。而提前側(cè)腦室注射OXA的模型鼠的腦梗死面積則相對較小，巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤也相對較輕，但只有OXA基因敲除鼠的神經(jīng)功能學(xué)評分提高。這些研究均提示，OXA在腦缺血過程中發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 OXA與AD

AD主要高發(fā)于老年人，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。臨床上多表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。AD嚴(yán)重影響著患者的人際交往和生活日常，對患者的生活質(zhì)量造成惡劣的影響。

和神經(jīng)肽Y(neuropetide Y，NPY)、生長抑素(somatostatin，SST)等神經(jīng)肽一樣，OXA也與AD的發(fā)生和發(fā)展聯(lián)系密切[14-15]。由于其在睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)中具有引起并維持覺醒狀態(tài)的作用，缺乏食欲素神經(jīng)元常會導(dǎo)致睡眠障礙，而AD患者的睡眠質(zhì)量較正常人差，且睡眠障礙程度與AD癡呆程度相關(guān)。Kang等[16]通過體內(nèi)微量滲透分析儀對小鼠腦脊液內(nèi)的Aβ水平進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪后注射食欲素引起Aβ水平顯著升高，而注射雙食欲素受體拮抗劑的小鼠腦脊液的Aβ水平則顯著減少。慢性睡眠剝奪會促進(jìn)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦淀粉樣斑塊形成，而注射雙食欲素拮抗劑的小鼠則產(chǎn)生相反的作用效果。Gabelle等[17]在一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究中，按照美國國家老人學(xué)研究院(the National Institute on Aging，NIA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD高風(fēng)險(xiǎn)人群和AD患者中具有輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的人群作為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選取24個(gè)正常人和24個(gè)有其他神經(jīng)障礙的患者作為兩組對照，分別對腦脊液中的Aβ42、總tau蛋白、磷酸化tau蛋白濃度進(jìn)行檢測，并對睡眠情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組OXA的水平要高于另兩組對照組，腦脊液中的OXA和Aβ42在AD的發(fā)生和發(fā)展中具有相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)組的白日睡眠持續(xù)情況也要比對照組高。Fronczek等[18]在對AD組和正常年齡對照組進(jìn)行尸檢研究發(fā)現(xiàn)，AD患者下丘腦內(nèi)OXA免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元數(shù)量較正常對照組減少40%，腦脊液中OXA濃度降低14%，且AD患者白天嗜睡情況越嚴(yán)重，則檢測到的OXA的濃度越低。這些研究均表明OXA通過調(diào)節(jié)睡眠覺醒節(jié)律從而間接地在AD的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用。

2.4 OXA與神經(jīng)性厭食癥

神經(jīng)性厭食癥是個(gè)人通過節(jié)食等手段造成體重極度減輕為特征的一種進(jìn)食障礙，臨床特征顯示其可能是獎賞依賴的一種發(fā)展形式[19]。OXA不僅影響食欲也對行為和心理活動產(chǎn)生影響，調(diào)節(jié)包括進(jìn)食和壓力反應(yīng)的一系列活動。Sauchelli等[20]在一項(xiàng)針對神經(jīng)厭食癥患者的研究中，對血清中OXA的含量與患者睡眠質(zhì)量的相關(guān)性和對治療結(jié)果的影響進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)OXA濃度升高和睡眠不足預(yù)示著較差的治療效果。

3 前景與展望

由于現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快和生活方式的改變，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。食欲素神經(jīng)元廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)生理節(jié)律、攝食行為與能量代謝以及在心腦血管等多方面具有顯著的功能。因而，近年來國內(nèi)外對OXA的基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床實(shí)際有了進(jìn)一步的結(jié)合性研究。但是，食欲素在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全研究清楚，很多研究也只是在動物實(shí)驗(yàn)中獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果，是否在人類相關(guān)疾病中具有相同效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)非選擇性食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生(suvorexant)作為治療失眠癥的藥物選入臨床治療方案。相信隨著臨床科研結(jié)合研究的深入，將神經(jīng)肽食欲素作為臨床藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病不僅可以提供一種新的臨床治療方式，也會為“以科研促臨床”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供一種成功的案例。

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