成人阻塞性睡眠呼吸暫停的治療進(jìn)展

羅慧文

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，南平 353000)

阻塞性睡眠呼吸暫停 （Obstructive sleep apnea，OSA）是一種睡眠時(shí)由于上氣道的反復(fù)坍塌，以阻塞性呼吸暫停和低通氣為主要特征的一種疾病。OSA如果不經(jīng)治療，會(huì)帶來許多臨床潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良事件，比如白天嗜睡，影響白天日常工作，代謝功能障礙，和增加心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。 在北美，OSA（AHI＞5）的男性患病率在 20%-30%之間，女性則在10%-15%之間[3]，并且隨著年齡的增加上升，大于65歲以上的老年人比中年人的比例明顯升高[4]。國內(nèi)相關(guān)調(diào)查，北京朝陽地區(qū)人群打鼾患病率為31.8%，男性為38.7%，高于女性（22.0%），并隨年齡增加而逐漸增加，56-66歲達(dá)高峰；人群 OSA（AHI＞5）患病率為 9.6%[5]。 一項(xiàng)針對(duì)河北的肇事司機(jī)人群中OSA患病率的調(diào)查顯示，鼾癥患病率為46.6%，中重度鼾癥患病率為22.86%，OSA（AHI＞5）的患病率為 12.01%[6]。

美國睡眠醫(yī)學(xué)院 （AASM），美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）和美國醫(yī)師學(xué)院（ACP）[7-9]等機(jī)構(gòu)，都出版了成人OSA治療的臨床實(shí)踐指南。所有的指南都指出，除了行為矯正治療之外，所有確診為OSA的患者均應(yīng)給予氣道正壓通氣(PAP)作為初始治療。那些不愿意選擇或者不能耐受正壓氣道通氣的輕、中度OSA患者，可以選擇口腔矯治器治療[10]。對(duì)于那些重度OSA患者，或者那些能通過手術(shù)矯正上氣道阻塞性病變的患者，可以選擇手術(shù)治療。上氣道刺激器及藥物治療也是可供選擇的方法。下面對(duì)成人OSA治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 教育和行為干預(yù)

1．1 患者教育 患者一旦診斷為OSA，醫(yī)生就應(yīng)該告知其潛在的不良后果；并對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，同時(shí)將PSG記錄保存，提供一個(gè)基線，用來評(píng)估后續(xù)治療的有效性。同時(shí)告知患者OSA相關(guān)的危險(xiǎn)因素，疾病自然發(fā)展史和OSA的后果[7]。比如OSA如果不進(jìn)行治療，會(huì)增加機(jī)動(dòng)車交通事故的風(fēng)險(xiǎn)，或者增加操作某些危險(xiǎn)設(shè)備時(shí)因?yàn)槭人鴮?dǎo)致不良后果的潛在風(fēng)險(xiǎn)[9]。同時(shí)告知患者應(yīng)盡量避免從事這方面的工作。

1.2 行為矯正

1.2.1 減肥與鍛煉 那些超重或肥胖并伴有OSA的患者都建議減肥和鍛煉[7，8，11]。雖然很少完全緩解OSA癥狀，至少減肥已被證實(shí)可以改善整體健康和代謝參數(shù)，減少呼吸紊亂指數(shù)（AHI），降低血壓，改善生活質(zhì)量，減少白天嗜睡[12-18]。減肥首先應(yīng)該減少食物的攝入量，并盡可能增加能量消耗。方法包括飲食療法，運(yùn)動(dòng)，藥物治療和手術(shù)。選擇接受減肥手術(shù)的OSA患者也能達(dá)到減肥的相似效果，隨著體重的減輕能部分減少AHI，但很少完全緩解[13，19，20]?；颊邷p肥后應(yīng)該努力保持自己的減肥，因?yàn)轶w重反彈可能導(dǎo)致OSA的復(fù)發(fā)或加重[21，22]。此外，CPAP療效本身就與體重相關(guān)[23，24]。然而，幾個(gè)隨機(jī)研究的長期隨訪表明，盡管50%個(gè)體存在體重反彈，但是由于初始階段減肥所受益的AHI減少可以維持?jǐn)?shù)年[16，25]。這樣的持續(xù)改善主要表現(xiàn)在基線為輕度至中度的OSA患者，而不是重度OSA患者，因?yàn)橹囟萇SA患者要通過減肥實(shí)現(xiàn)臨床意義上的AHI降低和完全緩解可能性都較低[16，26]。即使體重沒有顯著性的降低，運(yùn)動(dòng)也能改善OSA癥狀。2014年的一項(xiàng)薈萃分析表明，有計(jì)劃的鍛煉能通過最小的減肥效果顯著改善AHI、睡眠效率、主觀嗜睡和心肺健康[27]。

1.2.2 睡眠姿勢(shì) 一些患者在仰臥位時(shí)睡眠阻塞癥狀加重，跟那些非體位性的OSA患者相比，這類患者往往OSA癥狀不太重，且更瘦更年輕[28]。他們通過改變睡眠姿勢(shì) （例如側(cè)臥）可以糾正或改善OSA，對(duì)于他們，改變睡眠體位應(yīng)該鼓勵(lì)，但不能作為唯一的療法[29]。一些設(shè)備可在胸部或頸部利用震動(dòng)反饋來限制仰臥睡覺[30，31]。除非通過PSG證實(shí)，患者非仰臥位睡眠時(shí)AHI已正常，或者患者可以耐受這種裝置，否則這種設(shè)備不應(yīng)該作為主要的治療手段[7，29]。

1.2.3 禁酒與藥物 所有OSA患者均應(yīng)禁酒，即使在白天，因?yàn)樗梢砸种浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，加劇OSA和嗜睡，并促進(jìn)體重增加。急性飲酒往往加重睡眠期間阻塞性事件的持續(xù)時(shí)間和發(fā)生頻率以及血氧飽和度下降的程度和打鼾[32]。飲酒也可以使那些單純打鼾患者，出現(xiàn)OSA。任何對(duì)OSA患者開具處方的臨床醫(yī)生，都應(yīng)被告知患者有OSA，并且盡量避免對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制效果的藥物。特別是，苯二氮卓類藥物。還有一些其他可能加重OSA和白天嗜睡的藥物包括苯二氮卓受體激動(dòng)劑，巴比妥類，其他抗癲癇藥，抗抑郁類鎮(zhèn)靜藥，抗組織胺藥，阿片類藥物。如果這些藥物非用不可，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，或者減量。

2 氣道正壓通氣

正壓通氣治療(PAP)是治療成人OSA的最主要方式，也被稱為OSA的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）的機(jī)制是在咽腔維持一個(gè)可以對(duì)抗周圍軟組織塌陷的壓力，以減少由于上氣道塌陷所致的呼吸事件[33，34]。CPAP還通過增加呼氣末肺容積來支撐上氣道。

2.1 適應(yīng)癥 美國睡眠醫(yī)學(xué)院（AASM）建議所有已確診為OSA的患者均因提供CPAP治療[7]。而由AASM制定的指南建議具有以下幾個(gè)條件情況下盡早使用CPAP治療。⑴患者睡眠期間的AHI＞5/h，加上一個(gè)或多個(gè)OSA引起的臨床或生理后遺癥；⑵患者睡眠期間的AHI≥15/h，即使沒有任何癥狀；⑶那些AHI介于5和15之間需要集中注意力的工作（例如，航空公司的飛行員，公共汽車和卡車司機(jī)），即使沒有OSA的臨床或生理后遺癥的患者。⑷患者存在每小時(shí)睡眠呼吸努力相關(guān)微覺醒（RERAs）數(shù)量的升高（例如，≥10/h）和白天過度嗜睡，即使AHI是每小時(shí)≤5事件。

2.2 管理模式 氣道正壓(PAP)管理中最常見的方式包括持續(xù)氣道正壓 （CPAP），雙水平氣道正壓（BPAP），并自動(dòng)滴定氣道正壓AutoPAP）。氣道正壓治療的模式總結(jié)如下[8]：⑴CPAP模式在整個(gè)呼吸周期內(nèi)維持一個(gè)穩(wěn)定的壓力。它是最常用的，也是最簡單的，被研究的最多。壓力釋放技術(shù)（比如呼氣時(shí)降低氣道正壓）有時(shí)用于改善舒適性和對(duì)設(shè)備的耐受性。⑵BPAP：沒有證據(jù)表明使用BPAP比CPAP對(duì)OSA治療更有效。BPAP不應(yīng)與BiPAP相混淆，BiPAP只是一個(gè)制造商的品牌名稱，只是能提供BPAP模式的商品之一。⑶AutoPAP模式中氣道壓力是隨著氣流的變化、呼吸回路壓力的變化或振動(dòng)鼾聲變化 （通常預(yù)示著上氣道阻力的變化）而上下改變。AutoPAP和CPAP的治療效果是相似[35-37]，與CPAP相比，沒有顯示出足夠的優(yōu)越性。包括Atuo PAP，BPAP、壓力釋放等技術(shù)的應(yīng)用，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的CPAP治療，患者依從性改善方面沒有明顯提高，療效方面也沒有表現(xiàn)出足夠的優(yōu)越性[38，40]。

2.3 依從性 依從性的降低可以減少CPAP治療的療效。依從性是CPAP治療有效性的最大障礙。雖然從許多報(bào)道來看，許多接受CPAP治療的患者個(gè)體表現(xiàn)有良好的依從性，但整體的依從性不佳，大概只有50%左右(30%-70%)[41]。據(jù)估計(jì)，20%-40%的患者不每天使用呼吸機(jī)，還有一部分人不整夜的使用呼吸機(jī)。在大多數(shù)研究中，CPAP的每晚平均使用率只有約4h。多種干預(yù)措施可以幫助改善依從性，一項(xiàng)包括30項(xiàng)研究、2047例成人鼾癥的薈萃分析指出，患者教育，鼓勵(lì)支持和行為干預(yù)措施或者三者聯(lián)合應(yīng)用能提高OSA患者CPAP治療的依從性。而包括想法解決CPAP引起的不適以及CPAP技術(shù)的各種改進(jìn)，患者整體的依從性依然沒有明顯改善[42]。

2.4 隨訪 主要用于評(píng)估療效，如果患者OSA的癥狀消失，客觀的睡眠評(píng)估一般是不必要的。但如果患者的癥狀不改善、復(fù)發(fā)或者持續(xù)存在則需要重新PSG檢測(cè)[7]，找到失敗原因并解決。同時(shí)OSA與很多疾病相關(guān)，如糖尿病，高血壓，心臟衰竭，缺血性心臟疾病，一旦OSA治療開始，那些針對(duì)伴發(fā)疾病的治療方案可能需要調(diào)整。舉一個(gè)例子，成功治療OSA后，抗高血壓藥物的劑量可能需要減量[43]。

3 口腔矯治器

對(duì)于不能或者不愿PAP治療的輕、中度OSA，口腔矯治器（如下頜前移裝置，舌固定裝置）是一個(gè)合理的選擇?？谇怀C治器的設(shè)計(jì)原理為使下頜骨或舌體前移，使口咽軟組織遠(yuǎn)離咽后壁，從而保持上氣道通暢?？谇怀C治器特別適用于輕、中度的患者，和那些不能耐受PAP治療的患者。也有一些研究表明對(duì)于那些AHI＞30的重度患者，也同樣適用[10，44]。口腔矯治器對(duì)于重度的OSA患者伴或不伴明顯睡眠相關(guān)性低氧血癥的療效不一，這類病人不推薦口腔矯治器作為一線治療，應(yīng)鼓勵(lì)使用PAP治療。一般來說，PAP對(duì)于改善夜間血氧方面更有優(yōu)勢(shì)，在改善白天嗜睡程度來說，兩種有著相似的效果[45]。雖然PAP要比口腔矯治器在糾正和改善睡眠期呼吸事件和血氧飽和度上更有效，但實(shí)際中大多數(shù)患者寧愿選擇口腔矯治器治療[10]。另一方面，和不治療相比，PAP和口腔矯治器均能對(duì)OSA癥狀和生活質(zhì)量產(chǎn)生類似的效果，口腔矯治器能減少呼吸事件，改善低氧血癥，也能改善白天嗜睡癥狀，提高生活質(zhì)量和神經(jīng)認(rèn)知功能。但是否影響OSA死亡率這點(diǎn)并不清楚[46]。

3.1 鼻腔呼吸末正壓通氣（nEPAP）上期道最小橫截面積也發(fā)生在此階段[47-49]。鼻腔呼氣末正壓裝置通過類似單向閥的原理是在不明顯增加吸氣阻力的情況下，來提高呼氣阻力，以防止上氣道塌陷。一項(xiàng)針對(duì)診斷為OSA但未治療的患者采取前瞻性、陰性對(duì)照、雙盲的多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，nEPAP與陰性對(duì)照組相比，1周后及3個(gè)月PSG監(jiān)測(cè)顯示AHI顯著減少，在氧減指數(shù)、ESS、以及覺醒指數(shù)等指標(biāo)方面也顯著下降，睡眠結(jié)構(gòu)也得到明顯改善。nEPAP組比陰性對(duì)照組的耐受性均比較高（88.2%對(duì)92.3%），但還是存在差異。不良事件如呼氣困難，鼻腔不適，口干，頭痛，失眠，兩組統(tǒng)計(jì)上雖然沒有顯著差異，但是更多的受試者卻因不良事件而退出了nEPAP組[50]。

3.2 口腔壓力療法 利用被施加到口咽的真空負(fù)壓把軟腭拉向前并穩(wěn)定舌體，近來已經(jīng)在成年OSA患者中應(yīng)用于研究[51]。該裝置包括不同尺寸吹嘴、真空泵、控制臺(tái)、和油管。在患者鼻呼吸的情況下，利用口腔中產(chǎn)生的持續(xù)負(fù)壓使軟腭移動(dòng)向前與舌接觸，增大口咽腔橫截面積，以減少阻塞。該負(fù)壓存在于軟腭和舌頭之間出現(xiàn)的自然密封腔，并與鼻咽通氣道隔離。在一個(gè)多中心、前瞻性、隨機(jī)、交叉對(duì)比試驗(yàn)中，Colrain等評(píng)估了該系統(tǒng)在輕度到重度OSA患者中的安全性和有效性。顯示該療法的耐受性良好，平均每晚上能用6h；并能顯著改善臨床AHI、睡眠質(zhì)量及白天嗜睡評(píng)分[52]。但主要適用于能經(jīng)鼻呼吸的病人。

4 手術(shù)治療

手術(shù)治療被用于OSA，主要針對(duì)那些上氣道有阻塞性病變而又不能耐受CPAP及口腔矯治器的患者。不同程度的OSA患者如何選擇手術(shù)治療并沒有達(dá)成共識(shí)，目前也沒有術(shù)前的評(píng)估方法能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)哪些患者最有可能從手術(shù)中獲益。一般來說，建議氣道正壓通氣和口腔矯治器被拒絕或無效時(shí)，才考慮手術(shù)（后至少3個(gè)月實(shí)驗(yàn)性的治療）。目前來看，手術(shù)治療對(duì)于那些有嚴(yán)重的，通過手術(shù)可以校正的上氣道阻塞性病變的OSA患者療效最好。比如可導(dǎo)致上呼吸道阻塞的扁桃體肥大，腺樣體肥大，或顱面畸形[7，11，53]。

針對(duì)不同的解剖學(xué)病變，有許多不同的手術(shù)方式。⑴腭咽成形術(shù)（UPPP）是最常見的外科手術(shù)之一。它通常將懸雍垂，多余的舌根后軟組織和腭扁桃體組織切除。UPPP似乎只有在少數(shù)中重度患者中能達(dá)到手術(shù)治愈（定義為術(shù)后AHI＜5），而那些輕度患者還未見到數(shù)據(jù)報(bào)道[54，55]。UPPP可以開放口咽通氣道，降低患者可耐受的最高水平CPAP壓力。幾個(gè)長達(dá)15-20年的長期隨訪研究報(bào)告UPPP術(shù)后患者滿意率從50%-75%不等，但是同時(shí)如鼻咽返流和吞咽問題等術(shù)后并發(fā)癥也高達(dá)38%[56-58]。喉鏡、睡眠內(nèi)鏡，睡眠M(jìn)RI雖然經(jīng)常用來術(shù)前評(píng)估腭咽成形術(shù)的療效，但結(jié)果都不是很理想。UPPP作為一個(gè)手術(shù)，不管伴或不伴扁桃體切除，中重度OSA患者的AHI都不能完全正常，輕度OSA患者也缺乏研究證據(jù)。因此，所有UPPP患者術(shù)前均應(yīng)建議首先先行氣道正壓通氣治療和/或口腔矯治器的佩戴。射頻消融（RFA）利用低溫探頭來消融軟組織（通常軟腭或舌根），RFA使UPPP更微創(chuàng)。⑵上下頜前徙術(shù)（MMA）是旨在將附著在上頜骨，下頜骨和舌骨的咽前組織整體遷移，從而不通過切除咽部軟組織來擴(kuò)大舌-口咽氣道的一個(gè)多平面的骨骼手術(shù)[59]。上下頜前徙術(shù)（MMA）通常作為那些不能耐受呼吸機(jī)及口腔矯治器的重癥OSA患者的治療方法，并且被證明有效。即使在該平面上沒有頜面骨畸形，MMA成功率也可達(dá)到(86-90%)。有報(bào)道指出MMA可以等效于PAP治療。是目前所有手術(shù)治療方案中最有效，治愈率最高（43%）的[59，60]。⑶已經(jīng)用于治療 OSA的其他外科手術(shù)還有很多，包括鼻中隔成形術(shù)，鼻成形術(shù)，鼻甲消融，鼻息肉切除，軟腭前移，扁桃體切除，腺樣體切除，軟腭假體植入（如 Pillar）[61]，舌減容（舌部分切除，舌扁桃體切除術(shù)）、舌肌懸吊、舌骨懸吊術(shù)[62]?；颊咴诙鄠€(gè)平面有狹窄，可選擇多平面手術(shù)或者分期手術(shù)，尤其是UPPP治療后效果不明顯的。上述手術(shù)方式中，RFA鼻甲、軟腭、舌根射頻消融可作為那些不能耐受呼吸機(jī)治療的輕、中度OSA患者，或者是那些口腔矯治器無效的患者。不過這方面的數(shù)據(jù)不多。軟腭植入的療效也不是很理想。而激光輔助UPPP并不推薦[62]。⑷對(duì)于那些不能通過其他方式治療的嚴(yán)重的，威脅生命的呼吸暫停，氣管切開術(shù)可能是唯一的治療選擇。氣管切開已被證明是一種有效的治療。能顯著的改善AHI、低血氧飽和度、白天嗜睡、死亡率等指標(biāo)[63]。建議在其他治療都失敗而患者又急需治療時(shí)適用。

5 藥物治療

為了謀求更簡單的方法，許多隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)都將藥物作為一種初始治療來治療OSA。這其中包括可能會(huì)直接（如茶堿）或間接（如乙酰唑胺）刺激呼吸中樞的藥物、減少REM相的藥物（如可樂定），增加覺醒閾值的藥物（如右佐匹克隆），或通過局部治療降低了上氣道的表面張力的藥物 （如氟替卡松，潤滑劑）。然而，目前尚沒有足夠確切療效的藥物[11]。而對(duì)于那些盡管經(jīng)過適當(dāng)、成功的常規(guī)治療（如PAP，口腔矯治器）后仍有白天過度嗜睡的患者，藥物（如莫達(dá)非尼或阿莫達(dá)非尼）可能是一種有效的輔助治療[7]。

總之，OSA是一種慢性疾病，需要長期的，多學(xué)科的治療。治療始于教育、并督促患者矯正生活不良行為，包括減肥，鍛煉，戒酒，避免某些藥物或者改變睡眠姿勢(shì)。所有OSA患者均建議正壓通氣作為初始治療；對(duì)于不能PAP治療的患者，口腔矯治器可作為可選擇一線治療。手術(shù)療法一般是選定那些有上氣道阻塞性病變，而PAP及口腔矯治器治療不能耐受的患者。舌下神經(jīng)刺激器、鼻腔呼吸末正壓通氣（nEPAP）及口腔壓力治療均可作為OSA治療的可選治療方式。