類風濕關節(jié)炎合并ANCA相關性血管炎5例臨床特點分析

汪海玥，谷慧敏，楊云嬌，李 菁*

(1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 風濕免疫科 教育部風濕免疫病學重點實驗室, 北京 100032； 2.煙臺市中醫(yī)醫(yī)院 風濕免疫科, 山東 煙臺 264013； 3.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 風濕免疫科, 河南 鄭州 450002)

ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一組主要累及小血管的寡免疫復合物性壞死性血管炎，可分為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)，均與抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytopl-asm antibody, ANCA)密切相關。一般認為AAV很少與其他免疫介導的疾病合并出現(xiàn)，目前已發(fā)現(xiàn)可以與AAV合并出現(xiàn)的疾病包括抗腎小球基底膜病、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膜性腎病等[1]，而與類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)合并的情況僅國外有少量病例報道[2- 3]。本研究擬對北京協(xié)和醫(yī)院RA合并AAV患者的臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

5例均為北京協(xié)和醫(yī)院2003年1月至2015年7月收治的RA合并AAV患者。入選病例均為漢族，均經(jīng)過腎臟活檢病理確診，沒有應用丙基硫氧嘧啶和抗腫瘤壞死因子抑制劑，否認RA長期服藥治療史(包括非甾體抗炎藥物)，入院后查體及化驗除外高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 入選標準:AAV診斷依據(jù)2012年修訂的CHCC分類標準[4]：AAV為主要累及小血管，幾乎沒有免疫復合物沉積的多動脈炎，與MPO-ANCA和PR3-ANCA密切相關；GPA是常累及上下呼吸道的肉芽腫性血管炎，包括中小血管，常致出血性肺泡炎和腎小球腎炎，眼部血管炎也常見；EGPA與GPA相比，主要特點為大量嗜酸性粒細胞浸潤及哮喘癥狀，當腎臟受累時ANCA陽性率高；MPA為累及小動脈及中動脈的多動脈炎，腎小球腎炎及出血性肺泡炎常見，不出現(xiàn)肉芽腫性炎。

RA診斷依據(jù)1987年美國風濕病學會分類標準[5]：1)晨僵(≥6周)；2)3個及以上關節(jié)區(qū)的關節(jié)炎(≥6周)；3)手關節(jié)炎(≥6周)；4)對稱性關節(jié)炎(≥6周)；5)類風濕結節(jié)；6)血清類風濕因子陽性；7)放射學改變(骨侵蝕或肯定的關節(jié)局限性脫鈣或明顯脫鈣)；以上7條符合4條及以上者診為RA。關節(jié)功能評分根據(jù)1992年Arthritis Rheum方法評為1～4級；X線分期根據(jù)1949年Steinbrocker法分為Ⅰ～Ⅳ期。

1.2.2 研究內容：分析包括全身癥狀、皮膚、眼、耳鼻喉、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等共22項癥狀，體征的發(fā)生率，血白細胞、血小板、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、血沉和C反應蛋白等實驗室指標的水平。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計處理。由于樣本量較小,不符合正態(tài)分布，計量資料用中位數(shù)(最小值～最大值)表示，計數(shù)資料用頻數(shù)(百分數(shù))表示。

2 結果

2.1 一般情況

5例患者中男性2例(40%)，女性3例(60%)。RA的中位發(fā)病年齡33歲(6～78)歲；AAV的中位發(fā)病年齡48(27～80)歲；AAV的發(fā)病均晚于RA發(fā)病，中位時間5(2～42)年。RA的中位病程60(24～504)個月，AAV的中位病程3(0.5～14)個月。5例AAV均分類診斷為MPA。

2.2 AAV臨床表現(xiàn)

5例患者中體質量下降(≥2 kg)2例(40%)；聽力喪失1例(20%)；視力模糊1例(20%)；持續(xù)咳嗽1例(20%)，呼吸困難1例(20%)，咯血并有放射學證實為肺泡出血1例(20%)，胸腔積液1例(20%)，其他肺內浸潤影2例(40%)；高血壓(舒張壓>95 mmHg)2例(40%)，血肌酐升高5例(100%)，尿蛋白(>1+/0.2 g/24 h)4例(80%)，血尿(>1+/10RBC/HPF)3例(60%)。

ANCA檢測：ANCA-IIF法p-ANCA(+)4例(80%)，c-ANCA(+)1例(20%)；ANCA-ELISA法5例(100%)均為MPO-ANCA(+)。5例患者(100%)腎活檢均表現(xiàn)為球性硬化、纖維性新月體、間質纖維化及單核細胞浸潤。

結合以上臨床表現(xiàn)，5例患者均分類診斷為顯微鏡下多血管炎(MPA)。

2.3 RA臨床表現(xiàn)

5例患者的關節(jié)功能分級：1級1例(20%)，2級2例(40%)，3級2例(40%)。2例患者(40%)RF(+)，3例(60%)抗環(huán)瓜氨酸蛋白(CCP)抗體(+)。雙手X線分期：Ⅰ期1例(20%)，Ⅱ期1例(20%)，Ⅲ期1例(20%)。均可明確診斷為類風濕關節(jié)炎(RA)。

2.4 實驗室檢查

2.4.1 常規(guī)指標：血白細胞8.13(7.29～10.17)×109/L，血小板328(100～464)×109/L，血紅蛋白80(62～119)g/L，白蛋白37(19～45)g/L，肌酐471(147～1 132)μmol/L。

2.4.2 炎性反應指標：血沉55(11～140)mm/h，超敏C反應蛋白3.16(1.59～72.26)mg/L。

3 討論

RA合并AAV作為一種少見的臨床表現(xiàn)，尤其在出現(xiàn)腎臟受累時易被誤認為類風濕血管炎腎損害。RA的腎臟受累多見淀粉樣變、膜性腎病、系膜增殖性腎小球腎炎以及藥物性腎損害[6]，與AAV特征的節(jié)段壞死、新月體形成、寡免疫復合物沉積不同，提示在RA出現(xiàn)腎損害時需行腎活檢以明確病因。此外，當出現(xiàn)肺泡出血時需注意合并AAV可能。本研究中的5例患者AAV發(fā)病均晚于RA，其原因尚不明確，有研究認為ANCA的產生是由于RA關節(jié)腔中中性粒細胞破壞滑膜所致，因為在關節(jié)炎滑液中檢出以髓過氧化物酶為底物的抗中性粒細胞胞漿抗體(MPO-ANCA)[7]。關于RA合并AAV的發(fā)病機制，較多研究集中于PTPN22基因和CTLA- 4基因多態(tài)性與GPA和RA的關系。一篇Meta分析[8]薈萃闡述了上述基因對GPA和RA共患易感的影響。CTLA- 4基因的rs3087243和rs231735位點與GPA和RA共同相關，其中rs231735與CTLA- 4基因的另一個位點rs231775關聯(lián)，rs3087243則影響CTLA-4基因mRNA的穩(wěn)定性，而與rs231775不關聯(lián)，提示CTLA- 4基因在GPA和RA發(fā)病風險方面有多重作用。PTPN22基因的rs2476601位點變異導致620密碼子的精氨酸突變成色氨酸，增加了淋巴細胞高反應性，從而增加了疾病的發(fā)生。該研究說明了GPA和RA有共同的遺傳背景，并通過GPA患者后代RA發(fā)病率增高加以證實。在另一篇報道中指出，子宮球蛋白作為一種具有抗炎特性的多功能蛋白，NF-κB作為具有廣泛調節(jié)免疫應答基因的轉錄因子，二者參與了血管炎和RA共患易感的遺傳表達[9]。來自日本的研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*09∶01與MPA、MPO-ANCA陽性的AAV、RA及其他自身免疫病密切相關[10]。

綜上所述，RA與AAV可能具有共患易感的遺傳基礎，在RA患者出現(xiàn)腎、肺和耳鼻喉等多系統(tǒng)損害時需警惕合并AAV的可能，檢測ANCA、對應系統(tǒng)的影像學和病理活檢有助于明確診斷。合并AAV的患者應根據(jù)血管炎活動程度評估制定進一步的治療方案，以免造成血管炎相關的不可逆損傷。