交感神經(jīng)過(guò)度激活治療心力衰竭進(jìn)展

陳浩 綜述 劉鳳岐 張瑞英 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)在心臟功能中的作用

1.1 兒茶酚胺類物質(zhì)

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，兩者均屬于兒茶酚胺類物質(zhì)。其中，去甲腎上腺素主要是由交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢釋放，而少量來(lái)自腎上腺髓質(zhì)[1]。腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)分泌，而外周循環(huán)中的去甲腎上腺素和腎上腺素主要由腎上腺髓質(zhì)分泌[2]。

1.2 心力衰竭與交感神經(jīng)系統(tǒng)

心臟組織廣泛地被自主神經(jīng)系統(tǒng)所支配，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。在心力衰竭發(fā)生時(shí)，頸動(dòng)脈化學(xué)感受器、主動(dòng)脈弓壓力感受器、心臟壓力感受器感受到血壓降低、心排血量下降，局部氧分壓降低，并傳輸信號(hào)至大腦，從而反射性地引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，誘導(dǎo)腎上腺和外周交感神經(jīng)末梢分泌兒茶酚胺類物質(zhì)，導(dǎo)致外周血去甲腎上腺素、腎上腺素濃度升高，心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)以去甲腎上腺素作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，增加心率和傳導(dǎo)速度以及心肌收縮和舒張[3]。在生理?xiàng)l件下，交感神經(jīng)系統(tǒng)保持靜息狀態(tài)，對(duì)心臟功能無(wú)影響。然而，在心力衰竭發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，并開始通過(guò)代償性地增加心肌收縮力維持心臟正常功能，但長(zhǎng)期過(guò)度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致心室重構(gòu)并引起心力衰竭進(jìn)展，此外傳出性神經(jīng)張力上調(diào)還可導(dǎo)致各種不良事件[4-5]。

1.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活水平的測(cè)定

去甲腎上腺素從突觸前神經(jīng)元釋放和再攝取。20世紀(jì)初以來(lái)，從組織中提取生物遞質(zhì)來(lái)評(píng)估交感神經(jīng)系統(tǒng)成為可能。兩個(gè)評(píng)估人腎上腺素能系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)方法是局部去甲腎上腺素溢出的放射性測(cè)定和微小神經(jīng)攝像術(shù)(節(jié)后神經(jīng)微電極測(cè)量)。這些技術(shù)可以識(shí)別中樞外周血中去甲腎上腺素水平增加，并有助于在生理和病理?xiàng)l件下精確評(píng)估區(qū)域(如心臟)交感神經(jīng)功能。在神經(jīng)系統(tǒng)層面，去甲腎上腺素從突觸前神經(jīng)元釋放出來(lái)，并且大部分被再攝取。少量去甲腎上腺素不被回收，就會(huì)遷移釋放入血。由于血漿去甲腎上腺素取決于直接去甲腎上腺素再攝取率以及循環(huán)中的去甲腎上腺素清除率，因此可在外周血中測(cè)定去甲腎上腺素反映交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，外周血中神經(jīng)遞質(zhì)的定量化也被逐漸認(rèn)可[6]。

2 心力衰竭與腎上腺素能受體系統(tǒng)

人的心臟中至少表達(dá)三種類型的β腎上腺素能受體(β1、β2和β3)和一種α受體，并在心臟功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)釋放去甲腎上腺素并隨之激活β腎上腺素能受體以及一部分α腎上腺素能受體來(lái)調(diào)節(jié)心臟功能。其機(jī)制為β1受體和β2受體通過(guò)與興奮性G蛋白的效應(yīng)酶-腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，將ATP轉(zhuǎn)換成環(huán)磷酸腺苷。環(huán)磷酸腺苷通過(guò)蛋白激酶A(PKA)，在不同的蛋白質(zhì)磷酸化作用下作為第二信使，產(chǎn)生收縮、變時(shí)性和促進(jìn)生長(zhǎng)的作用[7]。PKA使L型電壓依賴性鈣通道磷酸化，從而增加Ca2+內(nèi)流,心肌細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位，因此，PKA負(fù)責(zé)產(chǎn)生正性肌力作用。另一方面，磷蛋白的磷酸化以及肌鈣蛋白I誘導(dǎo)的肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+，以及肌鈣蛋白C對(duì)Ca2+的親和力的減少，導(dǎo)致了松弛效應(yīng)。β1受體在心力衰竭的早期可有短暫性上調(diào)，但長(zhǎng)期交感神經(jīng)刺激使β受體對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)進(jìn)行性減弱，而在心力衰竭的晚期，因受體密度下調(diào)，受體和興奮性G蛋白發(fā)生功能性失耦聯(lián)，從而導(dǎo)致受體減敏發(fā)生，因而心肌收縮力降低、舒張功能下降，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡[8]。此外，有研究表明β2受體參與心肌細(xì)胞的增殖，機(jī)制可能與熱敏感的生長(zhǎng)因子分泌有關(guān)。β3受體由于其負(fù)性肌力作用可在終末期心力衰竭產(chǎn)生不利影響，β3受體的負(fù)性肌力作用被認(rèn)為是通過(guò)改變腺苷酸環(huán)化酶活性來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生的。此外β3受體的作用也通過(guò)內(nèi)皮活化的NO介導(dǎo)，從而導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷和環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶活性的增加，刺激磷酸二酯酶產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心肌松弛作用。而且，β3受體只有在受交感神經(jīng)過(guò)度激活狀態(tài)下產(chǎn)生負(fù)性肌力作用[9]。

在健康心臟中，60%～80%的β受體表達(dá)為β1，20%～40%為β2，約3%表達(dá)為β3。據(jù)證實(shí)，在心力衰竭中，β1受體發(fā)生選擇性下調(diào)，β1∶β2的比率從77∶23下降到60∶38。交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期過(guò)度激活，β1及β2受體介導(dǎo)的調(diào)節(jié)反應(yīng)會(huì)較早消失，但β3受體介導(dǎo)的反應(yīng)可持續(xù)存在。在心力衰竭患者的心功能損傷進(jìn)展中，三者共同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[10]。

3 心力衰竭治療中抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活的常規(guī)藥物治療

通過(guò)藥物或非藥理學(xué)方法的交感神經(jīng)阻滯治療心力衰竭被廣泛采用，并被推薦用于目前各種臨床指南中。

交感神經(jīng)阻斷藥物，主要包括α、β受體阻滯劑，在臨床領(lǐng)域具有抗心肌缺血、抗心律失常、抗高血壓、抗重構(gòu)的顯著作用。使用α受體阻滯劑阻滯交感神經(jīng)可引起血管舒張，降低血壓；但是由于顯著的副作用，它們僅限于在控制高血壓時(shí)使用。β受體阻滯劑根據(jù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分為幾個(gè)類型[11]?；谶x擇性與非選擇性，可分為：非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾、索他洛爾，可以阻止β1和β2受體；選擇性β受體阻滯劑，如艾司洛爾、比索洛爾、美托洛爾。卡維地洛與拉貝洛爾可以抑制α1和β受體信號(hào)?；谒苄?，β受體阻滯劑有時(shí)被歸類為親水和親脂性藥物[12]。親脂性藥物吸收時(shí)間迅速，半衰期短，并有可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。β受體阻滯劑的臨床益處源于抑制持續(xù)交感神經(jīng)過(guò)度激活帶來(lái)的不良反應(yīng)[13]。對(duì)于血壓的作用、負(fù)性肌力作用使得心排血量減少，切斷突觸前腎上腺素受體和中樞血管舒縮活動(dòng)，以及抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活被認(rèn)為是降低血壓的可能機(jī)制[14]。對(duì)于抗心律失常作用，有研究認(rèn)為是由于降低心率、降低異位起搏點(diǎn)的自律性以及預(yù)防電解質(zhì)紊亂(如交感神經(jīng)引起的低鉀血癥)所致。基于其發(fā)揮的負(fù)性肌力作用，可以降低心肌氧耗。此外血壓降低、后負(fù)荷降低、舒張期延長(zhǎng)可起到抗心肌缺血的作用。還可以通過(guò)防止心肌肥大、細(xì)胞凋亡和壞死來(lái)發(fā)揮抑制心肌重構(gòu)的作用[15]。

β受體阻滯劑已被證明其在減少射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率方面的價(jià)值，美托洛爾是第一種與安慰劑相比可顯著降低死亡率的藥物。比索洛爾則在降低全因死亡率、心源性猝死及再住院率的方面效果顯著。而卡維地洛前瞻性隨機(jī)累積生存率(CORPENICUS)試驗(yàn)表明，卡維地洛表現(xiàn)出降低晚期心力衰竭患者的死亡率和住院率、顯示出有益價(jià)值[16]。奈必洛爾在治療對(duì)心力衰竭再住院的老年人預(yù)后影響(SENIORS)的研究中顯示出，是一種療效顯著的選擇性β受體阻滯劑。然而，并非所有關(guān)于β受體阻滯劑的研究都證明了其有效性，布新洛爾未能顯示全因死亡率顯著降低，普萘洛爾也表現(xiàn)出不良結(jié)果[17]。

總之，β受體阻滯劑在抑制交感神經(jīng)激活中意義深刻。但其利弊也相對(duì)凸顯。其利在于β受體阻滯劑可降低全身及局部交感神經(jīng)活性，從而降低了外周循環(huán)中兒茶酚胺類物質(zhì)水平,減少對(duì)心肌的直接損害;減少心肌的耗氧，很大程度可以改善心肌供血；抑制受體的信號(hào)傳導(dǎo)，增加內(nèi)源性抗腎上腺素能效應(yīng)[18];心力衰竭時(shí)，腎上腺素能暴露過(guò)多，導(dǎo)致β受體下調(diào)以及β受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑脫敏，而腎上腺素能活性增加主要來(lái)自于去甲腎上腺素，這也是β受體阻滯劑通過(guò)抗腎上腺素系統(tǒng)治療心力衰竭的重要的理論依據(jù)。而其弊處大致可總結(jié)為誘發(fā)或加重支氣管痙攣；其負(fù)性變時(shí)作用，在竇房結(jié)和竇房結(jié)功能受損的患者中，可引起心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯；一定程度上加重了合并外周動(dòng)脈疾病患者的靶器官缺血程度；合并糖尿病等代謝性疾病時(shí)可出現(xiàn)掩蓋低血糖；此外，幾種親脂性β受體阻滯劑已被證實(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如抑郁癥和睡眠障礙等[19-20]。

4 心力衰竭治療中抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活的其他治療

研究表明，心力衰竭患者接受一些特定的非藥物治療可能對(duì)過(guò)度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

4.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減少了健康人的交感神經(jīng)活動(dòng)，也降低了心力衰竭患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活。然而，在全因死亡率和全因住院方面，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練未能證明使心力衰竭患者顯著受益[21]。

4.2 心臟再同步化治療

心臟再同步化治療，可使心臟衰竭的患者減少了交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活。雙心室起搏心臟再同步治療，與右心房起搏、右心室起搏所降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活水平相比，雖然收益，但是只是暫時(shí)的。只有對(duì)心臟再同步化治療反應(yīng)良好的患者有交感神經(jīng)抑制效果，此外，如果同步模式轉(zhuǎn)換為非同步模式，效果將會(huì)反轉(zhuǎn)。心臟再同步化治療因有明確的適應(yīng)證而不能用于所有的心力衰竭患者，而且，部分經(jīng)再同步化治療的患者并未獲得顯著療效[22]。

4.3 經(jīng)導(dǎo)管去腎臟神經(jīng)術(shù)

心力衰竭發(fā)生時(shí)，心排血量減少，機(jī)體循環(huán)血量減少，腎臟血流量也不足，可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，不僅可以引起腎臟血流量減少?gòu)亩鹉I小球?yàn)V過(guò)率下降、腎功能不全，而且造成水鈉潴留增加、外周血管收縮，加重心肌損傷，最終促進(jìn)心室重構(gòu)、心功能進(jìn)一步惡化的惡性循環(huán)[23]。經(jīng)導(dǎo)管去腎臟神經(jīng)術(shù)，是使用射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)的方法選擇性破壞腎交感神經(jīng)纖維，可以降低腎交感神經(jīng)活性，研究證實(shí)可一定程度降低左心室充盈壓，減輕水鈉潴留，減少心肌重構(gòu)，從而改善心功能[24]。據(jù)Davies對(duì)7例患者的觀察以及Dai 等的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，得出行去腎臟神經(jīng)術(shù)后的心力衰竭患者一定程度上出現(xiàn)心力衰竭的臨床癥狀緩解(如6分鐘步行試驗(yàn)延長(zhǎng)，24 h尿量增加)以及神經(jīng)分泌水平的下降[25]。

4.4 心區(qū)交感神經(jīng)阻滯術(shù)

1976年有學(xué)者首次報(bào)道將胸段硬膜外阻滯的方法用于心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛并取得滿意效果。此后，世界各地相繼開展了關(guān)于其在心血管系統(tǒng)方面的應(yīng)用和研究并取得了較好的療效。

支配心區(qū)的交感神經(jīng)起源于第一胸椎至第四胸椎(T1～T4)，其興奮可引起正性變力和正性變時(shí)作用,從而使全身血管阻力增加，心臟負(fù)擔(dān)加重。心區(qū)交感神經(jīng)阻滯(HTEA，又稱高位胸段硬膜外阻滯)[26]，方法為：以T3～T4棘突間隙為中心穿刺，插入并留置硬膜外導(dǎo)管，以0.5%利多卡因3～5 mL,每2 h注射1次,阻滯T1～T4交感神經(jīng),持續(xù)時(shí)間為 4 周。從而抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活，減輕心肌損傷及心肌重構(gòu)，一定程度上可以緩解心力衰竭的癥狀。此外，心臟超聲心動(dòng)圖顯示，心臟收縮和舒張功能亦得到改善，左室射血分?jǐn)?shù)增加。有研究顯示，HTEA不僅可以阻滯心區(qū)交感神經(jīng)的傳出纖維，同時(shí)也阻滯心交感神經(jīng)的傳入纖維，因而可以有效地抑制心交感神經(jīng)的過(guò)度激活，防止心力衰竭中神經(jīng)體液因素造成惡性循環(huán)的發(fā)生和發(fā)展，尤其使擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者臨床癥狀得以減輕，擴(kuò)大的心臟縮小，改善了心功能，從而起到了治療心力衰竭的目的[27]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，心區(qū)交感神經(jīng)阻滯術(shù)針對(duì)擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病、瓣膜病所致心力衰竭患者治療，與單純接受藥物治療的患者相比，從心臟大小、射血分?jǐn)?shù)及氨基末端-B型利鈉肽前體反映來(lái)看治療的效果明顯[28]。

5 討論

心力衰竭發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過(guò)度激活，去甲腎上腺素和腎上腺素釋放產(chǎn)生心率增快、外周血管收縮以及心排血量增加等血流動(dòng)力學(xué)作用，進(jìn)而激活β受體系統(tǒng)，為心肌重構(gòu)及心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制。心力衰竭患者可在接受β受體阻滯劑的治療中獲益，其可通過(guò)上調(diào)β受體的密度，恢復(fù)對(duì)去甲腎上腺素和腎上腺素敏感性，又通過(guò)恢復(fù)心肌細(xì)胞β受體與α受體比例，一定程度上可使心肌細(xì)胞肥大與凋亡的過(guò)程受到遏制。β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用仍存在諸多注意事項(xiàng)或亟待解決的問(wèn)題，如使用的時(shí)機(jī)[需待患者病情相對(duì)穩(wěn)定、小劑量起始，加量前經(jīng)利尿達(dá)“干體重”(是指心力衰竭患者經(jīng)利尿后無(wú)體液潴留)]，不可突然撤藥(可致心臟事件及死亡率增加)以及治療應(yīng)注意以靶心率為目標(biāo)，不同類型β受體阻滯劑療效可能存在不同等。

因此，非藥物手段抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活是治療慢性心力衰竭大有發(fā)展前途的方法之一。對(duì)于抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活的非藥物手段，以HTEA為例，通過(guò)阻滯心區(qū)交感神經(jīng)，從而擴(kuò)張心區(qū)血管，心肌血流灌注增加，從而達(dá)到改善心肌代謝、阻斷交感神經(jīng)介導(dǎo)的不良影響，其相較于普通β受體阻滯劑，優(yōu)勢(shì)在于一定程度上避免全身應(yīng)用帶來(lái)的相關(guān)副作用，再加以常規(guī)藥物治療，無(wú)論是從心力衰竭標(biāo)志物氨基末端-B型利鈉肽前體、左室射血分?jǐn)?shù)以及左心室舒張末期內(nèi)徑等反映心力衰竭預(yù)后的指標(biāo)，相對(duì)于只接受常規(guī)藥物治療的患者均改善明顯[29]。但目前HTEA治療仍存在諸如注射藥物的類型，注射藥物的間歇時(shí)間，藥物濃度選擇以及對(duì)預(yù)后的影響等問(wèn)題，都需要深入探討和進(jìn)一步研究。